FDA再考請願書 2025年 - 水銀アマルガム歯科充填物の禁止

下記の請願者は、21 CFR § 10.33 に従ってこの再検討請願を提出し、食品医薬品局が歯科修復材料としてカプセル化された水銀充填物の使用を正式に禁止するか、歯科用アマルガム充填物をクラス II からクラス III に再分類することを要求します。

A. 請願者:

国際口腔医学・毒性学アカデミー（IAOMT）
デンタルアマルガムマーキュリーソリューションズ株式会社（「DAMS INC」）

市民の請願

下記署名者は、以下の決定の再考を求める請願書を提出する。

食品医薬品局長官、事件番号________________。

A. 要求されるアクション:

この請願は、歯科用水銀カプセル（以下「水銀充填物」または「歯科用アマルガム」といいます）に関するものです。食品医薬品局（FDA）長官に対し、水銀充填物に関して以下の措置を講じるよう要請します。

1. 516 年の医療機器改正法第 1976 条 (21 USC § 360f) および 21C.FR 895 に従い、歯科修復材としてカプセル化された水銀充填材を使用することを正式に禁止します。歯科用水銀の使用に関連する病気や傷害のリスクは、歯科用水銀を使用する人々だけでなく、歯科用水銀を配置する人々 (つまり、歯科医療従事者) の健康に対して、不当で直接的な重大な危険をもたらします。

2. あるいは、カプセル化された水銀充填物を、法律第513(3)条(21 USC § 360c(e))および21 CFR 860に従ってクラスIIIに分類し、安全性と有効性の厳格な証明を求めます。

3. FDAが水銀封入充填材をクラスIIIに分類することを決定した場合、FDAは、0～19歳の小児、出産可能年齢の女性、腎機能、免疫機能、神経機能に障害のある人、水銀過敏症の人、アポリポタンパク質E4またはコプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ（CPOX4）の検査結果が陽性の人、および本書に記載された感受性のある集団に属するその他の人々におけるこの材料の使用について、特別な管理や推奨ではなく制限を設けるべきです。「クラスII管理」も「特別管理」も、一般人口のすべての層に対する安全性の合理的な保証を達成することはできません。安全性の合理的な保証は、歯科用アマルガムの使用を廃止するか、クラスIIIに分類することによってのみ達成できます。 しかし、上記のリスクのカテゴリーに該当しないアメリカ人はわずか15％であることを考えると、 使用を禁止することが唯一の真の解決策である（詳細はこちら：付録I).

B. 背景:

122億1万人以上のアメリカ人、人口の約3分のXNUMXが水銀アマルガム充填剤を使用している。^【1] 毎年数百万人が新たにアマルガムを使用しています。最も影響を受けるのは、高齢者、軍人、退役軍人など、政府の援助に頼っている低所得者層です。アマルガムの使用を容認し、支援し続けることで、私たちはこれらの脆弱なグループに、選択の余地なく、最も安価で最も有害な選択肢を強いているのです。

水銀曝露を減らすため、米国は歯科用アマルガムの使用を中止し、水銀を含まない代替品のみを保険償還の対象とする必要があります。水銀曝露は、アマルガムの装着と除去時に最も高くなりますが、装着後も、特に食事、咀嚼、歯磨きの際に、アマルガムは継続的に水銀蒸気を放出します。しばしば無視されますが、重要な点として、アマルガム充填材にひび割れが生じた場合にも、水銀はより高濃度でガス放出されます。これは、多くの場合、気づかれません。この曝露は、米国歯科医師会（CDC）が指摘しているように、人体の健康に悪影響を及ぼします。水俣条約. 付録I アマルガム充填材による慢性的な水銀曝露と深刻な健康問題との関連を示す最近の研究を強調しています。

アマルガム充填の禁止は、関連する健康リスクに対処するだけでなく、歯科治療の結果を改善し、長期的なコストを削減することにもつながります。アマルガムは健康な歯質を除去する必要があり、歯を弱め、ひび割れ、根管治療、あるいは抜歯につながることがよくあります。^【2] 詳細はこちら：付録II 樹脂マトリックス内の石英またはシリコン粉末で作られた複合樹脂充填材が優れた選択肢であることを明確に示す複数の証拠。

アマルガムの使用禁止は環境保護に役立ちます。人間の活動によって毎年約2,220トンの水銀が排出されています。^【3] 歯科用アマルガムは、空気（火葬場、診療所からの排出物）、水（廃水）、土壌（埋立地、埋立地）を通じて汚染を引き起こします。EPAはこの脅威を認識し、アマルガムを使用する歯科医院に分離装置の設置を義務付ける94ページに及ぶ規則を制定しました。^【4] しかし、遵守しているのはわずか40%です。これらの分離装置は、歯科医院が水銀の主な排出源となっている自治体の下水道への水銀の流入を防ぎます。^【5] 年間最大5.1トンを放出します。^【6] アマルガムセパレーターの設置義務は2020年XNUMX月に発効しましたが、施行は不十分です。歯科医師は一度限りのコンプライアンス報告書を提出するだけで済みます（付録III（※原文に誤りがあり、正確な翻訳が困難です。）継続的な監視が行われていないため、セパレーターを使用していない歯科医の60%は、何の罰則も受けていません。セパレーターを設置したとしても、それだけでは水銀排出量の抑制は保証されません。12のクリニックを対象とした調査では、アマルガムセパレーターを適切にメンテナンスすることで、水銀排出量が84台あたり6グラムからXNUMXグラムへと大幅に減少することがわかりました。^【7] EPAは、「歯科用アマルガムに濃縮され、管理しやすい状態にある水銀を、希釈されて除去が困難になり、コストがかかるようになる前に除去することは、水銀が環境に放出され、人体に危険となるのを防ぐための常識的な措置である」と述べています。^【8] しかし、それは本当でしょうか？代替材料の使用を義務付け、南北戦争時代の水銀アマルガム充填材の使用を全面的に禁止するのが賢明ではないでしょうか？

C. 歴史:

歯科用アマルガムの問題に関して何十年も何も行動を起こさなかった法律および規制の失敗を検証し、全国的な禁止を緊急に必要としていることを検証することは重要である。

アマルガム修復は150年以上前から使用されています。長年の使用実績から、歯科用アマルガムは「特別規制」の対象となり、市販前の試験要件の対象外となっていました。

1976年、議会はFDAに対し、歯科用アマルガムの分類を完了するよう命じました。2009年、市民訴訟の圧力を受け、FDAは分類を完了し、アマルガムは6歳以上のすべての人にとって無害であると判定しました。分類が完了するまでに33年かかりました。しかし、この分類判定には重大な欠陥がありました。個人間の曝露の全範囲が考慮されておらず、体重が考慮されていなかったのです。つまり、体重40ポンドの子どもが、体重200ポンドの60歳男性と全く同じように分析の対象とされていたのです。また、6歳未満の子どもはすべて除外されていました。さらに、重要な変数であるアマルガム充填物のサイズも考慮されていませんでした。これらの問題は、懸念を抱く市民から異議を唱えられ、FDAは専門家委員会を招集してリスク評価を再検討することになりました。この点については、後ほど詳しく説明します。

4 年 2009 月 2009 日、FDA は初めて、歯科用アマルガムを FDA のクラス II に分類すべきとの裁定を下しました。IAOMT および他の請願者を代表して、この裁定を受けて、私、弁護士 James Love は FDA に対して、次の内容を含む行政上の救済を求める市民請願書 (市民請願書整理番号 FDA-0357-P-25、2009 年 4 月 4 日) を作成しました: 幼児、女性、特に出産可能年齢の女性、腎臓機能、免疫機能、神経機能が低下している患者、水銀過敏症の患者、アポリポタンパク質 E21 またはコプロポルフィリノーゲン酸化酵素 (CPOX2010) の検査結果が陽性の人、および請願書に記載された感受性のある集団に属するその他の人々。私は、「クラスII規制も特別規制も、一般人口のあらゆる層にとって合理的な安全性の保証は達成できない。合理的な安全性の保証は、歯科用アマルガムの使用を廃止するか、クラスIIIに分類することによってのみ達成できる」と主張しました。[FDAはXNUMX年XNUMX月XNUMX日にこの請願に対する暫定的な回答を提供しましたが、実質的な価値はありませんでした。]

これらの請願やその他の請願を受けて、FDAは2010年67月に科学諮問委員会で公聴会を開催しました。FDAは専門家チームに水銀への曝露と歯科用アマルガムの使用に伴うリスクの調査を委託しました。最も保守的な指標を用いた結果、XNUMX万人以上のアメリカ人が、米国環境保護庁（EPA）が安全とみなす最大摂取量を超えていると結論付けられました。^{^【9]} この調査結果は、FDAの専門家委員会による審査の中心的な資料として用いられました。主任研究員であるリチャードソン博士は、「歯科用アマルガムに起因する水銀蒸気の被ばく量について、米国環境保護庁（EPA）の[最大安全]被ばく量を超えると予測される米国人口の割合は大きく、他の被ばく源に関する規制では支持も容認もされないだろう」と述べました。FDA自身もリチャードソン博士に規制当局への情報提供を委託していたにもかかわらず、実際には行動を起こさなかったのです。

2011件の請願書の提出者であり、IAOMTの弁護士でもある私は、この科学諮問委員会で発言する時間を与えられましたが、その時間は主にこの問題に精通した科学者に委ねられました。これらの公聴会の最後に、FDA医療機器・放射線保健センター長のジェフリー・シュレン医学博士（法学博士）は、出席者に対し、これらの請願に関するFDAの判断はXNUMX年末までに下されると確約しました。

FDAは2011年末までに回答を得られませんでした。2014年までに、FDAへの請願とそれに続く公聴会に関わった人々は、回答が得られるという望みを諦めていました。FDAは、科学諮問委員会が非公式にFDAに助言を行い、FDAは「2012年XNUMX月XX日」という未来日付で「妊婦、幼児、腎機能障害、神経障害、または水銀や歯科用アマルガム充填材の他の成分にアレルギーのある人への歯科用アマルガムの使用について警告することを検討する」と報告書を提出していたことが分かりました。FDAはこの報告書の中で、「しかしながら、水銀を含まない複合樹脂などの代替材料も虫歯の充填に使用できる」とも述べています。 FDAは、これらの代替材料がアマルガムの使用を最小限に抑える修復治療の第一線として提供されるのが最善であると考えています。（付録II)

FDA当局者は、親機関である保健福祉省（HHS）がこの問題に対するFDAの管理をひそかに廃止したとひっそりと報告した。

全国的に認知されているマクラッチーDCニュースは、上記の活動を詳細に記述し、21年2015月XNUMX日の抑圧されたレポートを掲載しました（付録IV 　 V（原文ママ）。記者のグレッグ・ゴードン氏は、科学諮問委員会がFDAに提出した安全性に関する連絡内容と、保健福祉省がこの連絡内容を隠蔽する決定を承知していた。ゴードン氏は、「この提案と、保健福祉省職員による費用便益分析後の秘密裏の却下は、オバマ政権を、数百万人のアメリカ人に影響を与える可能性のある安全性に関する連絡内容を3年以上も隠蔽するという厄介な立場に追い込んだ」と述べている。

IAOMT およびその他を代表して、私は FDA に請願への回答を強制する裁判所命令を取得しました。2014 年 27 月、私はそのような回答を強制するためにコロンビア特別区の米国地方裁判所に訴訟を起こしました。その後まもなく、FDA は回答を準備することに同意しました。2015 年 2010 月 XNUMX 日付けの回答は、政策担当副長官のレスリー・クックスによって提出され署名され、請願を却下しました。FDA は、歯科用アマルガムの使用を意味のある方法で制限することを拒否し、水銀充填物をクラス III に分類せず、歯科患者が真に情報に基づいた決定を下せるように、意味のある関連情報を一般に公開しませんでした。さらに、FDA は、XNUMX 年の科学諮問委員会によって特定された感受性の高いサブグループのいずれにおいても、歯科用アマルガムの使用を制限しませんでした。その回答は、請願書で提示された科学を不正確に批判することに焦点を当てており、FDA の立場を支持する科学的研究を不正確かつ不完全に引用し、リスク評価の重要性に関する知識がほとんどないことを示していました。

実際、1ページでクックス氏は「歯科用アマルガムのリスクを評価する上で中心的な問題は、歯科用アマルガムから放出される水銀蒸気のレベルが有害であるか、または健康への悪影響と関連しているか、そしてもしそうであればどの程度かということである」と述べています。（付録VI、FDAの対応と付録VII FDA認可）一方、アマルガム詰め物から24時間ガス放出される水銀のような元素水銀は神経毒であることが知られており、そのためEPAとASTDRはアマルガム詰め物のある人では容易に超過するRELを設定しており（後ほど詳しく説明します）、これが「中心的な疑問」です。アマルガム詰め物のあるアメリカ人は日常的にこれらの制限を超えており、この神経毒に何年もさらされている可能性があるのでしょうか？証拠の重みは大きく、後ほど提示します。しかし、FDAが決定的な証拠を示す前向きランダム化比較試験が必要であると期待しているのは、考えが甘く、そのような試験は非倫理的であり、この種の研究は連邦政府によって資金提供されていません。レスリー・クックス氏の回答の中で FDA が「長期的な健康成果に関する臨床情報はほとんどない」および「さらなる研究が必要」と繰り返し述べているにもかかわらず、資金援助の機会は存在しません*。

FDAのレスリー・クックス氏は、2015年の回答の中で、アマルガム充填材について次のように述べています。「アマルガム充填材は臨床現場で幅広く適用でき、使いやすく、取り扱い方法や口腔内の状態による変化に比較的左右されません。また、高い強度、耐久性、辺縁の完全性を備えており、これらの特徴は再発う蝕の予防に役立つ可能性があります。」かつてそうであったとしても、これらの記述はもはや真実ではありません。アマルガム充填材よりもコンポジット充填材の方が優れていることを明確に示す証拠が数多く存在します。付録II.

FDAのレスリー・クックス氏は、カサ・ピア小児病院のオリジナルの研究について紹介します。この研究は、FDAが小児におけるアマルガムの安全性に関する最終規則の根拠とした「唯一の」研究として、厳しく批判されています。付録VIII カーサ・ピア研究に関する批判と新たな知見の要約をご覧ください。彼女は科学を歪曲し、FDAの立場を裏付ける科学の欠陥を軽視し、2008年のバレガードらの研究について次のような無意味な結論を述べています。「ニューイングランドの試験では、^【10] 6～8歳でアマルガムまたはコンポジットレジン修復を受けた小児のグループを5年間追跡調査しました。その結果、微量アルブミン尿値（腎糸球体障害のバイオマーカー）はアマルガム治療群で高かったものの、腎障害の他のXNUMXつのバイオマーカー値はアマルガム群とコンポジットレジン修復群で差がありませんでした。アマルガムを装着した小児で腎障害のバイオマーカーが上昇していたにもかかわらず、他のバイオマーカーが上昇していなかったという理由で、これを無視してよいのでしょうか？

FDAのレスリー・クックス氏は、2015年の回答の中で、「FDAは、アマルガムが詰め込まれた表面を多数持つアマルガム患者が、既存のRELを超える水銀蒸気に日常的に曝露される可能性があるとしても、それだけでは必ずしも歯科用アマルガムによる健康への悪影響が生じるとは限らないと考えている」と繰り返し述べています。こうした発言は、レスリー・クックス氏とFDAが、RELがなぜ設定され、なぜ重要であり、なぜ遵守されなければならないのかという本質を無視していることを明確に示しています。例えば、EPAの統合リスク情報システム（IRIS）における「水銀（元素状）」の項では、 CASRN 7439-97-6には、このような限度値がなぜ、どのように算出されるのかを説明する以下の情報が記載されています。「吸入基準濃度（RfC）は、細胞壊死などの特定の毒性作用には閾値が存在するという仮定に基づいています。吸入RfCは、呼吸器系（侵入口）と呼吸器系の末梢への影響（呼吸器外影響）の両方に対する毒性作用を考慮しています。単位はmg/m³一般的に、RfCとは、生涯を通じて有害な影響の明らかなリスクがないと考えられる、ヒト集団（感受性の高いサブグループを含む）の600日あたりの吸入曝露量の推定値（不確実性はおそらく8桁に及ぶ）である。吸入RfCは、「吸入参照用量の設定に関する暫定方法」（EPA/88/066-1989/600F、8年90月）に基づいて算出され、その後、「吸入参照濃度の導出および吸入用量測定の適用に関する方法」（EPA/066/1994-XNUMX/XNUMXF、XNUMX年XNUMX月）に基づいて算出された。水銀に関するこのIRISは、多くの科学的研究によって導出され、裏付けられている。^【11] これらすべてを FDA は無視することを選択しました。

2019年278月、FDAは規制当局の意思決定に役立てるため、アマルガムを含む医療機器に関する意見をアメリカ国民から募集しました。FDAが医療機器に関して受け取った244件のコメントのうち、XNUMX件はアマルガムに関するものでした。コメントの中にはアマルガムの使用を容認する意見はなく、ほとんどが使用禁止を求めるか、禁止すべき理由を示すものでした。彼らはアマルガムに関する個人的な経験について語り、病気について語り、アマルガム充填材による病気で何年も、時には人生そのものが台無しになったことについて語りました。^{^【12]}

2019 年 XNUMX 月に別の FDA 会議が開催されました。その目的は、金属インプラントに関連する科学的問題について FDA に助言することでした。^{^【13]} 186日間の会議のうち丸一日は、歯科用アマルガム充填材に関する議論に費やされました。会議に先立ち、FDAは自らと専門家委員会のために、アマルガムに関するXNUMXページの文書を作成しました。 歯科用アマルガム由来の水銀に関連して報告された健康への悪影響に関する疫学的証拠：体系的な文献（2010年～現在）この文書には、2009年のFDA会議以降に実施された研究と、それらに関してFDAが導き出した結論が示されていました。興味深いことに、周産期死亡と妊娠中の歯科用アマルガムへの曝露との憂慮すべき関連性を示す研究は、この文書には含まれていませんでした。^{^【14]} （その他のオプションは付録X（FDAによる本研究およびその他の省略に関する省略）本文書から省略された別の研究では、600人の歯科医師と非歯科医師のグループの健康状態を、重要な変数をコントロールした上で比較しました。比較は、薬剤の使用状況に基づいて行われました。この研究では、歯科医師は非歯科医師よりも、神経疾患や心血管疾患を含む多くの疾患において、有意に多くの薬剤を服用していることがわかりました。この研究および2019年以降に実施されたその他の疫学研究の詳細な説明は、付録XIに記載されています。

2019年版報告書のエグゼクティブサマリーにおいて、FDAは「…歯科用アマルガム由来の水銀と報告されている健康への悪影響との因果関係を裏付けるには、現時点での証拠は不十分である。これは、歯科用アマルガムは一般集団にとって健康リスクをもたらさないと結論付けた最近のSCENIHR報告書（2015年、欧州連合）など、他の科学機関の評価とも整合している…」と結論付けている。FDAが引用したこのSCENIHRの評価はもはや真実ではない（参照：付録XIIしたがって、FDAは、SCENIHRが現在、水銀の危険性を認識しており、アマルガム充填が欧州連合全体および他の多くの国で禁止されていることを考慮し、尊重する必要があります（付録XIII).

2019年186月に開催されたFDAの会議に先立ち、XNUMX件のパブリックコメントが寄せられました。その多くは科学者や水銀中毒患者からのものでした。個人や特別利益団体のメンバーが会議に出席し、発言しました。アマルガムに関するコメントのほとんど、そしてADA代表を除くアマルガムに関する発言者全員が、アマルガムの使用を規制するよう訴えました。FDAがアマルガムに関する従来の立場を変えるつもりがないことを明確に示したXNUMXページに及ぶ文書にもかかわらず、会議終了までに、専門家パネルのほとんどのメンバーは、水銀アマルガム充填材の全盛期は終わったという意見で一致しました。パネルメンバーの一人、ジェイソン・コナー医師は次のように述べています。「もし今日、ある製品が市場に出回り、その50%が高毒性の物質で作られていて、主に恵まれない人々に使用されるとしたら、私たちは会議を開くことはないでしょう。FDAはそれを承認しないでしょう。」

専門家委員会は、アマルガムに関する何らかの規制を進めるという点で概ね合意に達しました。しかし、FDA委員長のラジ・ラオ博士はこれを無視しました。実際、アマルガムが安全ではないと断言するには十分な証拠がないと述べるラオ博士の発言（委員会メンバーからも異論が出ました）の中で、博士は「魚類の水銀濃度に関するFDAの発表は、魚類、歯科用アマルガム、そして環境全体から発生する水銀の潜在的な影響について、より包括的な発表となるよう見直す必要があるかもしれません。これは検討すべき事項です」と述べました。会議のビデオキャストへのリンクは公開されていませんが、FDAはアーカイブからアクセスできるはずです。ラオ博士の発言は、2日目の6時27分に掲載されています。

FDAが当初の立場を堅持するのであれば、なぜわざわざこの記念すべき会議を開催し、著名な専門家を委員に招聘するのでしょうか？おそらく、FDA会議は、会議の2週間後に開催が予定されていた水銀に関する水俣条約第3回会議を契機に開催されたのでしょう。水俣条約会議の目的の一つは、既に合意されていた世界的なアマルガムの段階的削減を、段階的廃止へと見直す必要があるかどうかを検討することでした。

水俣条約の会議は、間違いなくその2019ヶ月前に発表された米国歯科医師会（ADA）の論評のきっかけとなった。XNUMX年XNUMX月に発表されたADAの論評の要点は、アマルガムの使用を禁止するのは非常に悪い考えであるというものだ。^{^【15]} 段階的な廃止が「時期尚早で逆効果」である理由として挙げられたいくつかの理由の中で、著者らは「（アマルガム充填材の）より優れた代替品が公的機関に導入されていない」と述べている。これは誤りである（付録II著者らはまた、コンポジットレジンを歯科医師が装着するのは難しすぎると示唆している。もしそれが本当なら、強制されなくても、なぜアメリカの歯科医師の50%以上がアマルガムを使用しなくなったのだろうか？10年間にわたって実施された調査によると、州によって異なりますが、米国の歯科医の半数以上がアマルガム充填を行っていません。^{^【16]} また、地域によっても異なり、地方の歯科医ではアマルガムの使用が最も多く、郊外の歯科医では最も少ないという結果が出ています。最近の研究でもこの結果が確認されています。^{^【17]} 米国の歯科医の約半数が、より安価で簡単に使用でき、歯科医にとってより大きな利益をもたらすアマルガムを使用していないとしたら、残りの半数が無視することを彼らは知っているのだろうか? ヨーロッパの歯科医は、いまだにアマルガムを使用している50%の人々よりも優れた技術を持っていると想定すべきでしょうか？ヨーロッパの歯科医はアメリカの歯科医よりも優れた技術を持っていると想定すべきでしょうか？なぜなら、歯科用アマルガムはEU全域およびその他多くの国で禁止されているからです（付録XIII（笑）。おそらく、この文書を読んでいる皆さんは、アマルガムを使わない歯科医院に通っているでしょう。結局のところ、私たちは誰もがアマルガムを使わない歯科医院に通うことを望んでいるのではないでしょうか。

最終的に、24年2020月XNUMX日にFDAはウェブサイトに「勧告」を掲載したアマルガム由来の水銀曝露による健康への悪影響リスクが高い可能性のある特定のグループには、水銀アマルガム修復材を使用しないこと。対象となるグループは以下のとおりです。

妊娠中の女性と発育中の胎児
妊娠を計画している女性。
授乳中の女性とその新生児および乳児。
子供、特に6歳未満の子供。
既存の神経疾患を持つ人々;
腎機能障害のある人、そして、
水銀または歯科用アマルガムのその他の成分に対して過敏症（アレルギー）があることが知られている人。

ここで注意していただきたいのは、ここで説明されている感受性の高い集団は、2010 年の科学諮問委員会によって説明されている集団と実質的に同一であり、私が 2009 年に請願して保護を求めた集団と非常によく似ているということです。付録 XIV には、米国民の 85%、つまり 295,205,000 億 XNUMX 万 XNUMX 人がこれらのカテゴリに該当し、FDA によればアマルガム充填物によるリスクにさらされていることが示されています。

アマルガム充填に関するFDAの新たな立場の発表を受けて、IAOMTとADAは、FDAの現在のアマルガムに関する立場をそれぞれ反映したプレスリリースを発表しました。IAOMTは引き続き、この材料の使用廃止を求めました。ADAは、「FDAの勧告に新たな科学的証拠は引用されていない」と強調しました。確かにその通りかもしれませんが、ADAはFDAによるこの材料の規制の歴史全体を理解していないようです。前述のように、2010年の科学諮問委員会は、公表された科学的根拠に基づいて、保護を必要とするサブグループを特定しました。それらの公聴会で、FDAの立場変更を正当化するために新たな科学的根拠を提示する必要はなかった。それは既に存在していたのだ。なぜ2020年にFDAがXNUMX年前の科学諮問委員会の立場を採用することを選んだのかは、いまだに不明である。

アメリカ国民を守る義務を逃れてきた歴史があるにもかかわらず、FDAがクックス氏によって改めて表明された「FDAは、歯科用アマルガムに関する文献や、2010年の委員会勧告を踏まえ、新たに入手したその他の情報の評価を継続し、必要に応じて歯科用アマルガムに関して更なる措置を講じる」という約束を守ってくれることを期待しています。

2009年の請願書で提示された科学に加えて、FDAはレスリー・クックス氏の回答を通じて以前から批判してきましたが、私たちはここに付録I 150件を超える最近の研究で、水銀アマルガムが様々なエンドポイントや疾患に及ぼす影響が明確に示されています。表に記載されている最近の疫学研究の一部については、以下でより詳細に説明しています。付録XIアマルガム関連の網膜神経毒性、妊娠中のアマルガム充填材への曝露に関連する周産期死亡、歯科医の神経精神疾患および心血管疾患の増加、アマルガムと喘息および関節炎の発症率との関連を実証しました。

また、付録XV FDAの2019年の報告書には含まれていないDNA/RNA研究について説明している. DNA/RNAの変異が遺伝性疾患、発達障害、がんなどの疾患リスクの増大につながることはよく知られています。2019年以降、この分野での研究が蓄積されてきました。

D. 理由の陳述:

28年2009月4日、FDAは、歯科用アマルガムを特別な規制を必要とせずに初めてクラスIIに分類すると発表しました。この問題に関するFDAの最終規則は、2009年2006月XNUMX日に公布されました。FDAはまた、最終規則を裏付ける補遺も公布し、XNUMX年XNUMX月に招集された合同委員会の勧告（アマルガム充填に関するFDAホワイトペーパーの結論を却下）への対応策を説明しました。

アメリカ国民の安全を守るため、合衆国法典第21編第360f条に基づき、水銀アマルガム歯科充填材は禁止されなければなりません。他の水銀含有医療製品がすでに使用が禁止されているのに対し、アマルガムはFDAの時代遅れで不十分な「クラスII特別管理ガイダンス」に基づき、依然として市場に出回っています。

FDAは、このガイダンスが安全性と有効性を保証すると主張していますが、既知の健康リスクを無視し、時代遅れのデータに依拠しています。この文書は透明性を欠き、小児および授乳中の乳児の水銀曝露について、出典を明示しない主張を行っています。最も重要なのは、FDAがこの特別管理文書を利用して「学習した媒介者理論」を誤って解釈していることです。

FDAは、特別管理ガイダンスの時代遅れの例として、1993年のHHS科学的レビューを引用し、「歯科用アマルガムは、強度、辺縁の完全性、広い咬合面への適合性、耐久性の点で利点のある効果的な修復材料であることが実証されている」という主張を裏付けています。当時はそうではなかったとしても、XNUMX年以上経った今では、この主張を反駁するのに十分な証拠があります（付録II).

特別管理ガイダンスの曖昧さを示す例として、アマルガムの表示に記載すべき情報について業界を導くために、次のような記述が挙げられています。「歯の数や大きさ、呼吸量や呼吸速度といった要素を考慮し、FDAは、歯科用アマルガムを使用している6歳未満の小児における水銀の推定1日摂取量は、成人の推定1日摂取量よりも低いと推定しています。したがって、小児への曝露量は、ATSDRおよびEPAが特定した曝露量の保護レベルよりも低くなります。」FDAはこの記述において、算出方法に関する参考文献を明示していません。また、後述するように、FDAはそのようなリスク評価を行っていません。

FDAはまた、ATSDRおよびEPAが定める保護効果が得られる水銀曝露レベルを超えても、「必ずしも何らかの有害影響が発生することを意味するわけではない」と述べています。これが単に曖昧なのか、それとも二重表現なのかを判断するのは困難です。

FDAがアマルガムの健康への悪影響を否定する例として、FDAは「さらに、歯科用アマルガムに起因する母乳中の水銀濃度の推定値は、EPAが推奨する無機水銀の経口曝露に対する保護基準量を1桁下回っています。FDAは、既存のデータは、歯科用アマルガムからの水銀蒸気に曝露された女性の母乳による乳児への健康への悪影響のリスクがないという知見を裏付けていると結論付けています」と述べています。しかし、乳児がリスクにさらされていることを示す明確な証拠があります（付録IFDA は、授乳中の女性の乳児に対する歯科用アマルガムの既知のリスクを否定するだけでなく、FDA がどのようにしてこの結論に達したかについての参照を一切提供せずに提供しています。言い換えれば、FDA はこのリスク評価を実施していません。

FDAは、誤った適用によって安全性をさらに損なう。 学識ある仲介者の教義.^【18] 2009年の請願を却下し、また、チャールズ・G・ブラウン氏によって提出された、FDA-2015-P-3876、FDA-2016-P-1303、FDA-2016-P-3674、FDA-2017-P-2233の事件番号に対する回答として（付録VI 　 16FDAは、歯科医師は知識豊富な仲介者として行動するため、アマルガムのリスクについて患者に伝える必要はないと述べている。これは、医療提供者に既知のリスクを患者に伝える義務を負わせる原則に反する。FDAの少なくとも7年間（2009年から2015年）にわたる広範なアプローチは、責任を歯科医師に転嫁し、業界を擁護するものである。

特に、このガイダンスでは業界に対し、次のようなラベルを記載することを推奨しています。 警告: 水銀を含みます。蒸気を吸入すると有害となる場合があります。 しかし、FDAは、患者が24時間水銀蒸気に曝露されているにもかかわらず、患者に説明をする必要はないとしています。インフォームド・コンセントを義務付けていないことは、公衆の信頼と患者の安全を侵害するものです。したがって、現在の特別管理は不十分であり、水銀アマルガムは禁止されるべきです。

第二の選択肢は、これらを直ちにクラスIIIに分類することです[12 USC § 360c]。水銀を含む創傷消毒剤、利尿剤、体温計、ワクチン、電池、獣医用薬剤は安全上の理由から排除されていますが、水銀アマルガムは依然として口の中に使用され、特に脳、肝臓、腎臓に侵入します。歯科用水銀を、過去の時代遅れの製品よりも安全にする魔法はありません。魚やその他の食品を摂取することによる水銀曝露について国民が懸念を抱くべき時代に、FDAは一般の人々における水銀曝露の主な原因である水銀充填物を禁止すべきです。

FDA の最終規則には、次のように明らかな欠陥がいくつかあります。

歯科用アマルガムの分類に関する FDA 最終規則は、表面的で不十分な文献レビューに基づいています。
歯科用アマルガムによる水銀蒸気への曝露量の推定は、不完全、不適切な構成、不適切な考え、弁護の余地がなく、不正確である。
水銀蒸気に対する効果的かつ防御可能なリスク評価は、EPA (2004、1998、1994) および米国科学アカデミー (NAC、2008) に準拠しています。
FDA は毒物学文献の「証拠の重み」を系統的に分析して活用できていない。
FDA は、正当な規制基準暴露レベルの決定につながる毒性データベースの詳細な定量分析を提供していません。
FDA は、基準暴露レベルとの比較において、系統的かつ透明性があり、防御可能な暴露定量化を実施できていない。
FDA は、アマルガムを使用している米国の全人口の水銀曝露の全範囲を、一般人口を保護するために設計され意図された規制基準曝露レベルと比較するという、正当な試みを一切行いません。
FDA は、最大 10 個の充填表面に起因する曝露のみを考慮し、成人のみを対象としていますが、これは 6 歳以上の子供にも当てはまると誤って想定しています。
FDA は 6 歳未満の子供を無視しますが、3 歳の子供でもアマルガム充填を受けています。
FDA は、10 面以上のアマルガム充填面を持つ人を無視しますが、成人の歯には最大 25 面 (場合によってはそれ以上) のアマルガム充填面を持つことがよくあります。
FDA は、リスク評価から除外されたアメリカ人の数や割合を特定しようとはしません。
FDA は、すべての関連年齢層の全人口にわたる水銀曝露の全範囲を定量化することを省略しています。
FDA は、環境保護庁 (EPA) の基準濃度 (RfC) と米国毒性物質疾病登録局 (ATSDR) の最小リスクレベル (MRL) を超えるアマルガム使用人口の割合を定量化することを省略しています。これら 2 つの基準暴露レベルは、職業上暴露を受けていない一般人口に健康保護を提供するとされています。
FDA は、曝露と悪影響に対して最も脆弱であると考えられている年齢層であり、アマルガム充填を受ける人口グループである 6 歳未満の子供の曝露量を計算していません。
最終規則における FDA の計算の多くは誤りであり、その理由の一部は、時代遅れまたは信頼できない情報源に軽率に依存していることである。
FDA は、想定される吸入率に信頼性の低い値を使用しています。FDA は EPA の RfC に依存していますが、どういうわけか、EPA (1997、2008) を人間の吸入率に関する国内および国際的に最も権威のある情報源として認識していません。
RfC関連線量およびMRL関連線量は、小児に適用するために不適切に外挿されています。これらの線量は、RfCおよびMRLの基礎となる職業研究で調査された年齢層である成人に対してのみ算出されるべきです。
FDA は、水銀蒸気が肺で 80% 吸収されることを考慮して吸入量を調整していません。
FDA は、検討対象となるさまざまな年齢層の体重に大きな差があるため、RfC および MRL (およびアマルガムからの線量) に関連する内部線量を体重に対して標準化できていません。
FDAの声明とは対照的に、WHO環境保健基準118（WHO 1991）は「[発見] 米国の成人人口では、概ね1～5µgl/日の範囲の値が推定された。むしろ、WHO（1991）は次のように結論付けている。「推定平均一日摂取量と保持量」 歯科用アマルガムからのものは3.8-21（3-17）であった。 PG/中（括弧内の値は残留（吸収）線量を表す（WHO、1991、表2）。
FDAの主張とは対照的に、WHO（2003）は「WHOが報告する最も高い推定値は、アマルガム面が約12面ある中年者の場合、30日あたり22µgの摂取量である（文献2003）」と結論付けてはいない。WHOは文書（WHO XNUMX）のエグゼクティブサマリーで、「歯科用アマルガムは、潜在的に重要な元素水銀への曝露源であり、アマルガム修復によるXNUMX日あたりの摂取量は、 1～27µg/日」
歯には最大5つの表面があり、それぞれの表面を覆うものが「詰め物」を構成していることに留意してください。したがって、5本の歯には最大XNUMXつのアマルガム詰め物があることになります。

FDA の歯科用アマルガムからの水銀曝露量を推定する方法に基づき、RfC が正しく導出されたと仮定すると、RfC を超えるために必要な充填物の数は次のようになります。

3～6歳のお子様 – 詰め物2本
6～11歳のお子様 – 詰め物2本
12～19歳 - 詰め物3本
大人 – 7つの詰め物

FDA のアマルガムからの水銀曝露量を推定する方法に基づき、MRL が正しく導出されたと仮定すると、MRL を超える詰め物の数は次のようになります。

3～6歳のお子様 – 詰め物2本
6～11歳のお子様 – 詰め物2本
12～19歳 - 詰め物4本
大人 – 5つの詰め物

FDA は、以下のアメリカ人の水銀曝露量を適切に算出していないか、または全く考慮していません。

アメリカの428,000歳と260,000歳の幼児61,000人がアマルガム詰めの歯を持っており、そのうちXNUMX人がアマルガム詰め物からの水銀のMRL相当量を超え、XNUMX人の幼児がRfC相当量を超えています。
11,386,000歳から5,909,000歳までのアメリカの子供3,205,000人が、アマルガム歯をXNUMX本からXNUMX本持っている可能性があります。これらの子供のうち、XNUMX人がアマルガム歯からのMRL相当水銀線量を超え、XNUMX人がRfC相当水銀線量を超えます。
19,856,000歳から6,378,000歳までの2,965,000人のアメリカのXNUMX代の若者は、歯科用アマルガムによる水銀曝露量を正確に数値化する必要はないとFDAは判断しました。これらのXNUMX代の若者のうち、XNUMX人がアマルガム充填物からのMRL相当水銀摂取量を超え、XNUMX人がRfC相当水銀摂取量を超えます。また、この年齢層では、約XNUMX万人がXNUMX本以上の歯の充填を行っており、これはFDAが最終規則で想定したアマルガム充填歯の数（およびそれに伴う水銀摂取量と潜在的な健康影響）を超えています。
アメリカの成人のうち、最大118億43,550,000万人がアマルガム歯を21,682,000本から44本保有している可能性があります。このうちXNUMX万人はアマルガム充填によるMRL相当の水銀摂取量を超え、XNUMX万XNUMX人はRfC相当の水銀摂取量を超えます。また、この年齢層では、約XNUMX万人がXNUMX本以上の充填歯を有しており、これはFDAが最終規則で検討したアマルガム充填歯の本数（およびそれに伴う水銀摂取量と潜在的な健康影響）をはるかに上回ります。
全体として、FDA 最終規則で考慮されなかった若年層と、同じく FDA 最終規則で考慮されなかった 48 本以上の歯の詰め物をしている層を合わせると、約 XNUMX 万人のアメリカ人が FDA の考慮対象から漏れていることになります。

FDA は、EPA RfC または ATSDR MRL の不十分さと無効性を認識または修正できませんでした。

EPA は水銀蒸気を神経毒に分類していますが、RfC は神経毒の評価に関する EPA (1998) のガイダンスや米国科学アカデミー (NAS 2008) のガイダンスに準拠するようにまだ改訂および更新されていません。
EPA は、水銀蒸気の毒性に関する重要な新しい文献が存在することを 2002 年に早くも認めていました。FDA は、EPA が RfC を改訂して新しい文献に対応しなかったことを、新しく重要な研究が不足していることの「証拠」として適切に引用することはできません。
EPA（1995年）およびATSDR（1999年）によるレビューは、FDAが指摘しているように、最近のものではありません。EPAのRfC（勧告）は1995年以降の文献を引用しておらず、現在では約XNUMX年も前のものです。興味深いことに、ATSDRの水銀に関する毒性プロファイルにはいくつかの新しい引用文献が追加されていますが、それらはごくわずかで、アマルガムが安全な歯科材料であることを裏付けるものだけです。最新情報には、水銀および／またはアマルガムの安全性を研究することを目的とした、複数の資金提供を受けた研究を示す表が含まれています。これらの資金提供を受けた研究はいずれも現在実施されているようには見えません。
FDAは2009年2006月まで関連文献をレビューしたと主張しているが、Health Canada（XNUMX）、Richardson ら（2009年）、ラットクリフら（1996）をはじめ、数多くの関連研究や報告書を以下で説明します。
FDA は、水銀蒸気と塩素ガスへの同時曝露が発生する塩素アルカリ工場の労働者に関する研究が、非職業的 Hgº 曝露の基準曝露レベルを確立するのに無効であることを認識できなかった。
多数の査読済み研究において、水銀はアルツハイマー病、重度自閉症、多発性硬化症（MS）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病（PD）といった、より一般的な神経疾患の原因となる可能性が高いことが特定されています。また、水銀は難聴、歯周病、腎機能障害、アレルギーの原因にもなります。
FDA は、国家環境保護法に違反して、環境影響調査、または少なくとも環境評価を準備しなかった。

はじめに

アマルガムに関するFDAの最終規則は、水銀蒸気の健康影響に関する文献の表面的なレビューと、歯科用アマルガムによる水銀蒸気への曝露量の推定に基づいていますが、どちらも不完全で、構成が不十分で、構想が不十分で、不正確です。「リスク評価」を謳っていますが、この文書は全くそのようなものではありません。効果的かつ妥当なリスク評価は、リスク評価の専門分野によって支持され、支持されている実務基準に準拠している。これらの実務基準は、米国環境保護庁（EPA）（2004年、1998年、1994年）および米国科学アカデミー（US NAC、2008年）によって明確に提示され、明確に文書化されている。これらの実務基準は、1) 毒性文献の「証拠の重み」の系統的分析、2) 妥当な規制基準曝露レベルを決定するための毒性データベースの詳細な定量分析、3) 当該基準曝露レベルと比較するための、系統的かつ透明性が高く、妥当な曝露量の定量化を求めている。FDAの最終規則には、これらXNUMXつの重要なステップがすべて欠けている。

2. 防御可能な規制リスク評価とは何ですか?

歯科用アマルガムの効果的かつ妥当なリスク評価には、一般集団における水銀蒸気への曝露に関する詳細な定量分析が必要です。しかし、FDAは平均的または典型的な曝露レベルについて言及しているだけで、1993年以前の古いレビューを引用しており、FDA自身もさらに古いレビューを引用しているだけです。

化学物質への曝露に関する一般的かつ妥当な規制リスク評価は、一般人口全体、特に米国人口の中で「合理的に最大曝露を受けている」層を対象とし、漠然とした平均的または典型的な個人のみを対象として行うべきではありません。これを実現するには、一般人口全体における当該化学物質への曝露量の範囲（最小値から最大値まで）に関するデータが必要です。残念ながら、歯科用アマルガムによる水銀蒸気への曝露に関して、FDAは米国人口の中で最大曝露を受けている層、つまり歯に最大25カ所のアマルガム充填面を持つ層における曝露量を定量化できていません。FDAは、最大10カ所のアマルガム充填面を持つ層のみを対象としています。

さらに、正当なリスク評価には、米国の人口のあらゆる層が含まれます。しかし、FDAは、3歳という幼い年齢の子供でさえアマルガム充填を受けており、その結果、そこから発生する水銀蒸気に曝露されていることを認識していたにもかかわらず、1998歳未満の子供の水銀曝露量を定量化しようとはしませんでした。水銀蒸気などの神経毒性物質に関するリスク評価ガイダンス（USEPA XNUMX参照）では、成長・発達中の脳が神経毒の影響を受けやすいため、神経毒性が顕著になる乳児や幼児を考慮することの重要性が明確に規定されているという事実によって、この見落としの重大さはさらに増しています。

このような暴露評価が可能で実行可能であることを示すため、カナダ政府は歯科用アマルガムのリスク評価 (カナダ保健省、1995 年) において、カナダ国民における水銀詰め物の普及についてオープンかつ透明性を保ち、成人は歯に最大 25 ヶ所の詰め物表面を持ち、3 歳の子供もアマルガム詰め物を持っていることを明らかにしました。カナダ保健省はまた、暴露推定に使用した方法についても明確にし、10 つの年齢グループ (幼児、子供、十代、成人、高齢者) ごとに詰め物表面あたりの水銀蒸気暴露の推定値を提供しました。カナダ保健省は、6 ヶ所を超える詰め物を持つ人の暴露の決定を省略せず、XNUMX 歳未満の子供も考慮しませんでした。FDA は最終規則でこれらの考慮事項の両方を省略しました。

3. 適切なリスク評価とは何か？（曝露量をどの基準レベルと比較すべきか？）

FDAは、職業上曝露されていない一般集団の保護のために導き出された基準空気濃度を、アマルガムの潜在的リスクの評価に用いるべきであることに同意しているようだ（FDA最終規則より： 「これらの基準値は... は、慢性的または生涯にわたる吸入曝露であり、健康への悪影響がなく、出生前または出生後に水銀蒸気に曝露された子供など、潜在的に敏感な集団を含むすべての個人の健康を保護するものと考えられています。」 FDAが提示する比較は、成人を対象とした職業研究で報告された影響と曝露レベルに関するもののみである。歯科用アマルガムの使用に起因する米国一般住民の水銀蒸気曝露量を正確に定量化する試みは行われておらず、また、それらの曝露レベルを米国環境保護庁（EPA、1995年）が公表した基準大気中濃度（RfC）やATSDR（1999年）が公表した最小リスクレベル（MRL）と比較する試みも行われていない。これらの基準レベルはいずれも、職業上曝露を受けていない米国一般住民の保護のために設定されたものである。一方、カナダ保健省（1995年）は、歯科用アマルガムによる水銀蒸気曝露量を、一般住民の保護のために特別に算出された基準曝露レベルと直接比較した。^【19]

4. 暴露評価はどの程度詳細かつ正確であるべきでしょうか?

歯科用アマルガム由来の水銀への平均曝露量に関してFDAが提示した数値の精度の欠如は、言うまでもなく、最大曝露量を持つ者や6歳未満の者を含む曝露量の範囲を信頼できる形で定量化できていないという点で、懸念を抱かせるものである。FDAは以下の事項を適切に定量化できていない。

• 関連するすべての年齢層にわたる全人口にわたるあらゆる範囲の曝露。

• アマルガムを使用している人口のうち、FDA が職業上曝露を受けていない一般人口に健康保護を提供すると指定した 2 つの基準曝露レベルである米国 EPA RfC および ATSDR MRL を超える人口の割合。

6歳未満の小児の曝露は、曝露と影響に対して最も脆弱であると考えられている年齢層であり、アマルガム充填を受ける人口グループです。

5. EPAのRfCとATSDRのMRLに関連する線量と、FDAの成人およびXNUMX歳以上の子供に対する明確に定義されていない曝露レベルとの比較

a. RfCおよびMRLに関連する内部被ばく線量

FDA は最終規則で RfC と MRL を吸収線量に変換しようとしましたが、次のような内部線量を誤って推定しました。

年齢層	RfC関連摂取量（µgs/日）	MRL関連摂取量（µgs/日）
大人	4.9	3.2
5歳のお子様	2.3	1.5
1歳児	1.7	1.2

これらの吸収線量を計算する際に、FDA は 5 つの重大な誤りを犯しています。

吸入率については信頼できない値を使用しています。
FDA の最終規則の他の箇所でも認められている吸収率である、肺における水銀蒸気の 80% 吸収を考慮して吸入量を調整していない。
この規格では、検討対象となるさまざまな年齢層で見られる大きな体重差を考慮するために、RfC および MRL（およびアマルガムからの線量）に関連する内部線量をさまざまな体重で標準化できていません。
RfC関連線量およびMRL関連線量は、RfCおよびMRLの基礎となる職業研究で研究された年齢層である成人のみを対象として算出される。
RfC関連線量とMRL関連線量は、歯のすべての面が同じ大きさで、したがってすべてのアマルガム充填物も同じ大きさであると仮定して算出されます。しかし、どちらも真実ではありません。歯の大きさ（臼歯と切歯）や個人差（成人男性と3歳児）は大きく異なり、虫歯の程度や必要なアマルガム充填量も異なります。

b. 吸入および吸収速度

FDAは、米国環境保護庁（EPA）（1997年、2008年）が収集・徹底的に分析した、国内外で最も権威のある吸入率に関するデータや情報を利用する代わりに、わずか1997つの引用文献に基づいて吸入率を推定することを選択しました。米国環境保護庁の「曝露要因ハンドブック」（EPA 13.25年）は、3の主要かつ信頼性の高い研究を検討し、成人の吸入率は男女合わせて16.2 m³/日であると推定しています。これは、FDAの信頼性の低い推定値3 m³/日よりも大幅に低い値です。

FDAは最終規則の8ページで、水銀蒸気の吸入吸収率は80%であると認めているものの、RfCおよびMRLに基づく吸収線量の算出においてこの係数を適用しておらず、吸入水銀蒸気の吸収率が100%であると仮定しています。この誤りにより、許容線量が本来よりも高く設定されてしまいます。

c. 体重を考慮した標準化

FDAが想定する水銀蒸気の線量（1～5 µg EPA RfCまたはATSDR MRL（0.3 µg/m3および0.2 µg（それぞれ/m3）被ばく推定値と基準被ばくレベルの両方を同じ単位に換算する必要がある。そのためには、両者を吸収線量、体重標準化線量に換算する必要がある。 µg/kg体重/日。

EPA RfCに基づく水銀蒸気（0.3 µg（m3/m80）は、RfCの根拠となった職業疫学研究の対象集団である成人の吸入速度と体重を考慮し、13.25%吸収に調整することで決定できます。米国環境保護庁（EPA）によると、成人の平均吸入速度は3 m1997/日（EPA、71.8年；男女平均）、成人の平均体重は1997 kg（EPA、80年；男女平均）です。吸入した水銀蒸気の0.3%が吸収されると仮定すると（FDAが最終規則で想定しているように）、RfCに関連する内部参照線量は（XNUMX µg/m3 x 13.25 m3/日 x 80%)/71.8 kg= 0.044 µgs/kg 体重あたり0.2日あたり。MRLXNUMX µg/m3の場合、等価内部MRL関連参照線量は同様に0.03として導出される。µg/kg 体重/日。

6. 歯科用アマルガムからの水銀曝露

FDAは、歯科用アマルガムから吸収される水銀の曝露量を1～5と定義も根拠もない推定値で挙げている。 µg7日あたり10～1993個のアマルガム充填物が存在することと関連していると考えられる。この結論は、1993年に公衆衛生局が発表した報告書（PHS, 1993）に基づくものである。この報告書は水銀曝露量の詳細な定量化を含まず、また実施もしていないが、推定値は他のさらに古い報告書のレビューに基づいている。実際、PHS (1)は、アマルガムによる水銀曝露量の推定値がXNUMX万トンからXNUMX万トンに及ぶことを認めている。 PG/日～29 µg/日（PHS、1993年参照）付録III）、10 個を超えるアマルガム充填物を持つ人が相当数いるため、より高い推定値が適切に認識されています。

FDA の声明とは対照的に、WHO 環境保健基準 118 (WHO 1991) では、「米国の成人人口において、概ね 1～5 µg/日の範囲内の値が推定されたことは確認されていない」。むしろ、WHO（1991）は、歯科用アマルガムからの「推定平均3.8日摂取量および残留量」は21～3（17～1991）µg/日（括弧内の値は残留（吸収）量を表す（WHO、2、表2003））と結論付けました。FDAの主張とは対照的に、WHO（12）は、「WHOが報告する最も高い推定値は、約30のアマルガム表面を持つ中年者の場合、22µg/日の摂取量である（文献2003）」と結論付けていませんでした。この文書（WHO XNUMX）のエグゼクティブサマリーで、WHOは明確に次のように述べています。「歯科用アマルガムは、元素水銀への潜在的に重要な曝露源であり、アマルガム修復からのXNUMX日摂取量の推定値は 1～27µg /日に設立された地域オフィスに加えて、さらにローカルカスタマーサポートを提供できるようになります。」

7. アマルガムからの水銀曝露と一般人口の参照曝露レベルとの比較

FDAが想定する水銀蒸気の線量（1～5 µg EPA RfCまたはATSDR MRL（7 µg /m3および0.2 µg（それぞれ/m3）被ばく推定値と基準被ばくレベルの両方を同じ単位に換算する必要がある。そのためには、両者を吸収線量、体重標準化線量に換算する必要がある。 µg /kg体重/日。

もし仮定すると、 議論の余地あり、 アマルガム詰め物が5個あると、吸収線量として0.5日あたりXNUMXµgの水銀が供給される（FDA最終規則による）と、詰め物XNUMX個あたりXNUMXµgの吸収線量が供給される。 µg/日。毒性参照曝露レベルおよび曝露評価で通常行われるように体重で標準化すると、この2008日用量は、平均体重の異なる年齢層における異なる用量を表す。EPA（0.5）が提供した年齢層別の体重データを用いると、XNUMX µg/1日の投与量は次のとおりです。

年齢層	ボディ重量	重量標準化 1回の充填量（後 FDA）	詰め物の数〜へ EPA RfCを超える	詰め物の数 ATSDR MRLを超える
3-6年老人	18.6キロ	0.027 µgs/kg体重/日	2	2
6-11年老人	31.8キロ	0.016 µg/kg体重/日	3	2
12-19の歳	56.4キロ	0.009 µg /kg体重/日	5	4
成人：20歳以上	71.8キロ	0.007 µg /kg体重/日	7	5

FDA が 10 個のアマルガム充填物に関連する線量推定を正しく行っていると仮定すると、この表は次のような結論を明確に示しています。

体重標準化投与量は、体重（および年齢）が減少するにつれて増加します。
幼児（3～6歳）の体重標準化線量は、成人の体重標準化線量のほぼXNUMX倍であり、これはこれらの年齢層間の体重の違いによるものです。
2 つ以上のアマルガム充填物を持つ幼児は、EPA RfC および ATSDR MRL に関連付けられた体重標準化吸収線量を超えます。
成人の場合、アマルガム充填歯が 7 本以上あると RfC を超え、アマルガム充填歯が 5 本以上あると MRL を超えます。
すべての年齢層は、FDA が「安全」と想定している平均 7 ～ 10 回未満の充填で、米国の規制基準空気濃度に関連する投与量を超えます。

FDAには、歯科用アマルガムに関連するリスクを適切に評価するためのリソースと専門知識があることに疑いの余地はありません。残念ながら、FDAの明確な優先事項は、公衆衛生を犠牲にしても、歯科における水銀の使用継続を何としても擁護することです。したがって、FDAが、平均的または典型的な水銀蒸気曝露量の推定値と、一般の人々にとって安全であるとFDAが示す基準曝露量とを、正当かつ正当化できる形で比較することを拒否したことは、驚くべきことではありません。

今回、新たなリスク評価が実施されました。リチャードソンらと同様の手法を用いて、より新しく、より正確なリスク評価が、GeierとGeier (2022)によって最近実施され、以下の目標を達成しました。

毎日の水銀蒸気曝露量を定量化する。
性別、年齢、人種、出生国、社会経済的地位などの人口統計学的共変量が水銀蒸気への曝露にどのように影響するかを判断します。
政府の各種安全限度を超える毎日の水銀蒸気を摂取している成人の数を決定します。
性別、年齢、人種、出生国、社会経済的地位などの人口統計学的共変量が、さまざまな政府の水銀蒸気安全限度を超える水銀蒸気投与を受けている成人の数にどのように影響するかを判断する。
成人の平均体内水銀濃度が政府の各種水銀蒸気安全制限内に収まるように許容されるアマルガム表面の平均数を決定します。

この研究は、米国成人における水銀蒸気曝露に対するアマルガムの直接的な寄与について、全国規模で初めて知見を提供するものです。158,274,824歳から21歳までの成人人口66億2015万2018人を対象に調査が行われました。人口動態、口腔健康診断、尿中水銀量、体重、尿流率は、XNUMX～XNUMX年のNHANESデータベース（参照）から抽出されました。付録XVII この研究の詳細についてはこちらをご覧ください。^【20]

下の表に示されている結果によると、米国の成人の10.4%がアマルガム充填物からEPAの安全基準を超える水銀に曝露されており、21.4%がATSDRの基準値を超えています。前述の通り、2011年のFDAアマルガム安全性会議で取り上げられたリチャードソンらによる2010年の調査によると、米国の成人の45.7%が推奨される安全基準を超える水銀濃度を示しています。

水銀蒸気の安全限界	人数（158,274,824億XNUMX万XNUMX人）
米国環境保護庁（0.048 μg Hg/Kg/日）	10.4％（16,419,510）
米国毒性物質疾病登録局（0.032 μg Hg/Kg/日）	21.4％（33,875,805）
カナダ保健省（0.011 μg Hg/Kg/日）	43.9％（66,448,434）
リチャードソンら（0.010 μg Hg/Kg/日）	45.7％（72,257,809）
カリフォルニア州環境保護局（0.005 μg Hg/Kg/日）	54.3％（85,876,060）

8. RfCおよびMRLを超える水銀線量を摂取している人口の割合の評価

前述のように、FDAはアマルガムからの水銀曝露量は1～5mg/kgであると述べている。 µg/日です。しかし、この曝露レベルは成人の平均的な曝露量を表し、平均 25 本から 10 本のアマルガム充填歯を持つことに関連しますが、成人によっては 100 本ものアマルガム充填物を持っていることもあります。右の画像は、左端の歯で XNUMX つの表面がアマルガムで覆われていること、真ん中の歯で XNUMX つの表面がアマルガムで覆われていること、右端の歯で XNUMX つの表面がアマルガムで覆われていることを示しています。さらに FDA は、この曝露範囲は XNUMX 歳以上の子供と成人で発生し、安全であると想定しています。FDA の最終規則では、アマルガムが米国民にとって水銀蒸気への曝露の最大の単一発生源になり得ると認められていることを考えると、特に数百万（数十人から数百人）の米国人に何十億もの充填物が埋め込まれていること（FDA が説明した統計）を考慮すると、FDA がアマルガムによる水銀への曝露についてより定量的で決定的な分析を行わなかったことは驚くべきことです。

FDA が答えるべき他の質問は次のとおりです。

アマルガム充填材を使用しているアメリカ人成人のうち、EPA RfC または ATSDR MRL を超える線量を受けている人は、いったい何人いるのでしょうか?
アマルガム充填材を使用している6歳未満のアメリカの子供のうち、EPA RfCまたはATSDR MRLを超える線量を受けている子供は、一体何人いるのでしょうか?

これらの質問に対する回答は以下にあります。

国立歯科頭蓋顔面研究所（NIDCR）は、NHANESが収集したアメリカ人の歯の平均充填数に関するデータを公開しました。 （例えば、 https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCRは、米国人口における歯の詰め物の有無を正確に把握できるデータを保有しています。これらのデータがあれば、米国人口における歯の詰め物の有無を問わず、水銀曝露量を正確に把握することが可能です。FDAがこのデータを活用しなかったのは残念です。

カナダと米国の生活水準の比較可能性を考慮し、ここでは利用可能なカナダのデータを用いてこれらの推計を行う。これは、米国人口の歯科医療／歯科保健状況と比較可能となるためである。カナダ保健省（HC, 1995）のデータに基づく。これは、各年齢層におけるアマルガム充填材の割合に関するものであり、米国国勢調査局（http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) アマルガム充填材を使用しているアメリカ人の数は、次のとおりです。

a. アメリカの5.1歳と3歳の幼児の最大4%がアマルガム歯を保有している可能性があり、これはFDAが歯科用アマルガムからの水銀曝露量を定量化する必要がないと判断した428,000万260,000千人のアメリカの幼児に相当します。これらの幼児のうち、61,000万人はアマルガム充填物からの水銀のMRL相当量を超え、XNUMX万XNUMX千人はRfC相当量を超えることになります。

b. 40.4歳から5歳までのアメリカの子供の最大11%は、11,386,000本から5,909,000本のアマルガム歯を有しており、これは3,205,000人のアメリカの子供に相当します。FDAは、これらの子供については、歯科用アマルガムからの正確な水銀曝露量を定量化する必要はないと判断しました。これらの子供のうち、XNUMX人はアマルガム充填物からの水銀のMRL換算線量を超え、XNUMX人は水銀のRfC換算線量を超えます。

c. 59.3歳から12歳までのアメリカの19代の若者の最大19,856,000%は、6,378,000本から2,965,000本の詰め歯を有しており、これはFDAが歯科用アマルガムからの正確な水銀曝露量を定量化する必要がないと判断した9人のアメリカの3代の若者に相当します。これらの10代の若者のうち、XNUMX人はアマルガム詰め物からのMRL相当水銀摂取量を超え、XNUMX人はRfC相当水銀摂取量を超えます。また、この年齢層では、XNUMX%（約XNUMX万人のアメリカのXNUMX代の若者）がXNUMX本以上の詰め歯を有しており、これはFDAが最終規則で考慮したアマルガム詰め歯の数（および関連する摂取量と潜在的な健康影響）を超えています。

d. 成人アメリカ人の最大52.8%は、歯に118～43,550,000カ所の充填面を有しており、これはFDAが歯科用アマルガムによる水銀曝露量を正確に定量化する必要がないと判断した21,682,000億19.5万人以上のアメリカ人に相当します。このうち44万人はアマルガム充填物からのMRL相当水銀摂取量を超え、10万XNUMX人はRfC相当水銀摂取量を超えます。また、この年齢層ではXNUMX%（約XNUMX万人）がXNUMXカ所以上の充填歯を有しており、これはFDAが最終規則で想定したアマルガム充填歯の数（およびそれに伴う水銀摂取量と潜在的な健康影響）を超えています。

e. 全体として、FDA最終規則で考慮されていない若年層と、同じくFDA最終規則で考慮されていない48本以上の歯の詰め物をしている層を合わせると、約XNUMX万人のアメリカ人が、MRLおよびRfCを超える水銀詰め物由来の水銀を摂取していることになります。米国で発生している環境からの水銀への追加的な曝露を考慮すると、FDAはこれらの結論を特に懸念すべきです。Laksは、米国民の水銀への総曝露量は増加傾向にあると報告しています。「この研究は、時間の経過とともに米国民の血中ヨウ素水銀（I-Hg）（「血中無機水銀」と定義）の検出量とI-Hg濃度が上昇していることを初めて報告したものです。」ラクス氏はまた、自身の研究が「人体内のヨウ素/水銀沈着は、慢性水銀曝露、沈着、および影響の主な標的である肝臓、免疫系、下垂体のバイオマーカーと有意に関連していることを示している」と報告している。慢性水銀曝露、ヨウ素水銀沈着、およびヨウ素水銀沈着の標的の生化学的プロファイルマーカーとの間のこれらの相関関係は、曝露と関連疾患との強い関連性を裏付けている」。FDAの最終規則では、環境（アマルガム以外）由来のこの追加水銀を考慮に入れておらず、その総水銀負荷量をRfCおよびMRLと比較していない。明らかに、FDAの分析は、米国人口の大部分にとっての安全性を合理的に保証するものではない。^【21]

9. 水銀蒸気の RfC と MRL は最新の知識に基づいていますか?

a. RfCとMRLは時代遅れ

FDA論文のこのセクション（9）には、著者と年のみが特定された、出版された論文への不完全な参照が含まれています。これらの論文はそれぞれ、リチャードソンの論文で論じられています。ら、とします。^【22]

FDAは次のように誤って述べています。「[RfCとMRL] は、慢性的または生涯にわたる吸入曝露であって、健康への悪影響がなく、出生前または出生後に水銀蒸気に曝露された子供など、潜在的に敏感な集団を含むすべての個人の健康を保護するものであると考えられる。」カストリーナとウッドラフ（2003）^【23] 「がん以外の結果は場合によっては可逆的で、がんよりも軽度であると考えられるかもしれませんが、私たちの研究結果は、確立されたRIDとRfCの値が無視できるほど小さなリスクレベルを表すという仮定に疑問を投げかけています。」

EPAは水銀蒸気が神経毒であることを認識しています。したがって、EPAによる水銀の毒性評価および適切な基準空気濃度（RfC）の導出は、神経毒の評価に関するEPA（1998年）ガイダンスに準拠する必要があります。このEPAガイダンスの公表は、水銀蒸気に関するEPAのRfCの公表からXNUMX年後であったため、このRfCはEPA独自の神経毒評価に関する方針および手順に準拠していないことが示唆されています。したがって、このRfCは時代遅れであり、水銀蒸気の毒性に関する最新の文献とEPA独自の神経毒リスク評価ガイダンスの両方を正確に反映するように、最終的には（必ず）更新されることは明らかです。

FDAは、期限切れのEPA RfCに関連するEPA文書を誤って引用しています。FDAは、2002年から1995年頃に公表された水銀蒸気の毒性試験に関する、米国EPA向けに作成された2002年の請負業者報告書（スクリーニング評価）が、EPAがEPA RfCの改訂を正当化する新たなデータや情報を発見しなかったことを示す証拠であると主張しています。

「EPAの契約業者が、2002年XNUMX月に実施された水銀のRfCに関連する最近の毒性学文献のスクリーニングレベルのレビューを実施しました。 1つ以上の重要な新しい研究を特定した　 [強調追加] （EPA IRIS元素水銀リストのセクションIB6「スクリーニングレベルの文献レビュー結果」の声明を参照（http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm））。

EPAがRfCの改訂や更新においてこれらの新たな研究をまだ考慮していないことは明らかであるが、EPAのこの不作為は、FDAが新たな関連研究の不足の「証拠」として引用することはできない。EPAのRfCは1995年に初めて公表された（参照： https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 それ以来、新たな毒性研究に基づいて更新されていません。実際、FDAの推測に反して、米国環境保護庁がRfCの根拠として引用している最新の研究は1995年のものです。

FDAは、EPA（1995）とATSDR（1999）が水銀蒸気に関する毒性文献の「最新」レビューであると述べています。これは誤りです。前述の通り、EPAのRfC（勧告）は1995年以降の文献を引用しておらず、現在では約30年も古くなっています。ATSDRの水銀毒性プロファイル（ATSDR, 2024）における最新の引用文献は1999年のものと同じであり、現在では26年も古くなっています。

国内または国際的な環境保健機関による水銀蒸気に関する毒性文献の最新のレビューは、カナダ保健省（2006年）によって作成され、その後リチャードソンによって科学文献として出版されました。らとします。^【24] FDAが最終規則で報告されているように、2009年XNUMX月までのすべての文献を徹底的かつ効果的にレビューしていたら、リチャードソンは、ら論文が特定されるはずだった。これは特にリチャードソンがら論文がジャーナルに掲載される 規制毒性学および 薬理学、 歯科用アマルガムからの水銀など、化学物質への曝露を扱う国内外の規制当局から高い評価を受けている重要なジャーナルです。

リスク評価の実務家の間では、関連する国内外の環境保健規制機関に連絡を取り、未発表のレビューや文書について問い合わせることが標準的な慣行となっている。FDAまたはその請負業者がこの標準的な慣行に従い、カナダ保健省に関連情報を問い合わせていたならば、水銀蒸気に関する文書とその後の学術誌掲載の両方について情報を得ていたであろう。実際、FDAまたはその請負業者がカナダ保健省のウェブページをインターネットで検索するだけで、次のような発見があったであろう。カナダ保健省の1996年のアマルガムに関する立場表明一般人口における水銀蒸気の参照曝露レベルを更新しました。カナダ保健省による最新の水銀蒸気のREL（環境保護庁のRfCに相当）は0.06 ug/m3で、EPAの以前のRfCである0.3 ug/m3の約0.2分の3、ATDSRの以前の水銀蒸気のMRLであるXNUMX ug/mXNUMXのXNUMX分のXNUMX以上です。カナダ保健省は2020年に新たなリスク評価を実施した。カナダ保健省は2020年に1996年の勧告を確認する新たなリスク評価を実施した。

ラトクリフのレビューでは、ら 1996年、水銀に関する既存の疫学、職業、毒性学研究を批判的に評価するための一連の基準が策定され、1980年代以降の研究が水銀のREL（許容濃度）の改訂を正当化する根拠を提供しているかどうかが判断された。このレビューでは、中枢神経系の非臨床的障害が陽性となる研究がいくつか見つかった。ファワーの研究ら（1983）は、既存のREL値の主な根拠であるが、ラットクリフによって確立された研究の質の基準を満たしていなかった。ら

ラトクリフ、ら評価は神経毒性に関する研究に限定されませんでした。また、非臨床的腎毒性作用が陽性または示唆される様々な研究も特定され、それらは非臨床的中枢神経系作用と関連するのと同じ用量範囲で発生していました。最近の追加研究では、水銀曝露に関連する腎毒性、神経毒性、免疫毒性作用も特定されており、それらはFawer研究に関連する曝露量または曝露量と同等かそれ以下の用量または曝露量で報告されています。これらの要因の進展により、少なくともFDA以外では、現在の水銀の参照濃度に対する信頼性は低くなっています。

EPA もこれを認識し、2002 年に元素水銀 (水銀蒸気) に関する IRIS 概要に次の記述を追加しました。

スクリーニングレベルの文献レビュー結果 – EPAの請負業者が、2002年XNUMX月に実施された水銀元素に関するRfCに関連する最近の毒性学文献のスクリーニングレベルのレビューを実施しました。 1 つ以上の重要な新しい研究を特定しました。 [強調追加]。そして、それは23年前のことでした。研究は蓄積され続けています（付録IV 関連する最近の文献の表（158 件の固有の参考文献を含む）

これらの最近の研究は、カナダ保健省によって最近レビューされ評価されました。

（2006; 参照リチャードソンら、 2009）。

b. EPAとATSDRの両方が依拠しているファワー研究は、塩素アルカリ作業員であり、RfCまたはMRL導出には適していません

水銀蒸気の毒性に関する知識、ひいては水銀に関する現在のすべてのREL（許容濃度）の基礎となる職業研究のほとんどは、塩素アルカリ製造作業員を対象に実施されました。こうした作業員の空気中の水銀濃度は一般的に高いものの、同時に塩素ガス（Cl₂）への曝露も発生します。塩素アルカリ製造工場における空気中のCl₂濃度に関するデータは、最近、欧州連合（EU, 2）によってまとめられました。塩素アルカリ製造工場の空気中のCl₂濃度は平均約2 ppm（2007 mg/m³）で、サンプリングが行われた作業環境に応じて2 ppmから1 ppm（0.3～3 mg/m³）の範囲となります。

Cl₂とHg₂の同時曝露は、吸入・吸収される空気中の水銀量を減らすことで、作業員の曝露を効果的に低減します。水銀は室温でCl₂の存在下でHgCl₂に変換されます（Menke and Wallis, 2; Viola and Cassano, 12）。HgCl₂の吸入吸収量は水銀の半分以下です（ATSDR, 2; Viola and Cassano, 1980）。脳への水銀沈着も変化します。HgCl₂に付随するHg₂+は、Hg₂のように血液脳関門を通過しません（Lorscheider ら、 1995年；Viola and Cassano, 1968年）。水銀曝露後、赤血球（RBC）と血漿中の水銀濃度比は通常1:1～2:1の範囲にあります（WHO, 1991年）。しかし、塩素アルカリ作業員（Cl₂存在下）の血液中の赤血球に含まれる水銀濃度ははるかに低くなります。

鈴木、ら (1976) は、水銀に曝露された塩素アルカリ労働者と他の 0.01 つの産業部門の労働者 (全員が同様の空気中水銀濃度 (0.03～3 mg/m0.02) に曝露) を調査し、塩素アルカリ労働者の赤血球と血漿の水銀濃度の比がわずか 1:2 であったのに対し、他の 1.5 つの産業の労働者 (塩素への同時曝露なし) の赤血球と血漿の水銀濃度の比は 1:2～1:1968 であったことを観察しました。Viola と Cassano (2) によるげっ歯類 (ラット、マウス) の研究では、水銀のみまたは塩素の存在下で水銀に曝露された場合、塩素の存在下で水銀の吸収が減少し、同時に水銀に曝露されたげっ歯類の脳への水銀の沈着が示されました。⁰ そして、Hgº のみにさらされたときの Cl2 は、その 1/5 に過ぎませんでした。

Cl2とHgºの相互作用を示す他の証拠もあります。Cl2注入は、産業煙突からの排出物中の水銀濃度を低減するための直接的な水銀排出制御技術として採用されています（Pavlish ら、 2003）。プロセス中の塩素の量／濃度を高めることで、水銀排出抑制の効率が向上します（Richards, 2005）。塩素の存在下では、HgºはHg₂+に変換され、煙突粒子状物質とともに沈殿します。その後、煙突からの排出物から除去（「スクラビング」）されます。

したがって、塩素アルカリ作業員における水銀曝露の吸収および毒性に関するすべての研究は、同時発生している塩素への曝露によって交絡を受けることは明らかであり、結果として、塩素アルカリ作業員の研究は水銀の許容濃度（REL）の主たる根拠とすべきではない。これらの研究結果を、塩素が存在しない状況下で水銀曝露を受ける他の職業集団や一般公衆に適用・外挿することは妥当ではない。たとえ妥当であったとしても、体重が軽く、より脆弱な女性や子供を考慮・研究していない。

c. 現在のEPAガイドラインでは不確実性係数の更新が求められている

神経毒物のリスク評価に関するガイドライン（EPA 1998）は、最小有害作用レベル（LOAEL）を外挿してRELを確立しようとする場合、不確実性係数100を適用すべきであると明確に示しています。これは、水銀蒸気の毒性に関する研究の場合と同様であり、利用可能な研究から閾値を決定することはできません。神経毒物のリスク評価に関するガイドラインはまた、水銀蒸気などの神経毒の毒性作用に対する感受性の個人差に対処するために、不確実性係数1998を適用すべきであると明確に示しています。これにより、不確実性係数調整の合計はXNUMXになります。EPAの神経毒のリスク評価に関するXNUMX年ガイダンスより前の、水銀蒸気に関するEPA RfCでは、不確実性調整の合計はXNUMXしか適用されていませんでしたが、この調整はEPAのポリシーに準拠していません。

EPAは、水銀蒸気の神経毒性を再評価する際に、水銀蒸気に関する毒性データベースにおけるその他の欠陥や限界に対処するための更なる修正因子を考慮する可能性があります。これらの欠陥や限界には、以下が含まれますが、これらに限定されるものではありません。

i. 水銀の薬物動態における男女差

最近のエビデンスは、水銀の摂取、分布、排泄における明確な男女差を示しています。研究によると、男性は女性よりも水銀の代謝と排泄が速く、曝露後の水銀の分布は男女で異なる傾向があり、女性では中枢神経系（すなわち脳）に、男性では腎臓に水銀がより多く蓄積されることが示されています。さらに、女性では水銀が体内に長く留まるため、女性の方がより毒性が強い可能性があります。

化学物質への曝露に対する代謝および毒性反応において、性別が重要な要因であることを複数の著者が指摘している（Calabrese, 1986; Silvaggio and Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004）。水銀曝露に対する反応は、男性と女性で吸収、分布、毒性の点で異なるという証拠がある。後述するように、男女を対象とした研究では、男性と女性で蓄積パターンが異なり、男性の方が排出速度が速いことが示された。これらの違いは、水銀曝露に対する毒性反応に性別によるばらつきをもたらす可能性がある。しかしながら、入手可能なデータは限られており、毒性における性別の違いを信頼性をもって定量化するには不十分である。

この性別特異的反応のレビューでは、有機（メチルHg）と無機水銀の両方の形態が考慮されたことに留意すべきである。なぜなら、血液脳関門を通過すると、イオン性水銀部分（Hg）の最終的な生化学的運命は²⁺ 有機および無機Hgからの）は同一である（ロルシャイダーら、 FDA は、RfC と MRL への曝露を比較する際に、女性におけるこの追加の体内負荷をまったく考慮していません。

本郷ら 1994年、研究者らは、XNUMX年間にわたり水銀蒸気に時折曝露された大学職員と学生の尿中水銀排泄量を調査した。回帰分析の結果、水銀蒸気曝露量が尿中水銀排泄量を予測する主要な変数であることが示されたが、性別（年齢およびアマルガム充填の有無とともに）も重要な因子であると報告されている。しかし、この研究では性別による差異を具体的に定量化していない。

ジョクスタッド（1990）は、ノルウェー歯科医師会を対象に水銀曝露の潜在的発生源の重要性を評価する調査を実施した。尿中水銀排泄量と調査回答の間には相関が認められた。環境・診療特性と水銀排泄量の相関に加え、849人の参加者の平均尿中水銀濃度が女性では男性よりわずかに低かった（40 nmol/L対44 nmol/L）ことから、尿中水銀排泄量は性別によって異なる可能性があることが示唆された。曝露量の多い女性歯科助手グループを分析から除外すると、女性の平均尿中水銀濃度は38 nmol/Lに低下した。著者らは、「職務経験の長さも、現在の診療所での勤務年数も、尿中水銀濃度と相関関係はなかった」と報告している。尿中水銀濃度と週当たりの診療所滞在時間との間には、グループ全体および男性参加者において相関が認められたが、女性参加者のみを評価した場合にはこの相関は認められなかった。女性の平均水銀濃度は比較的一定しており、ほとんどの場合、特に高曝露レベルにおいては男性参加者の測定値よりも低かった。著者らは、この結果が吸収または排泄における性別依存性を支持するかどうかについて、明確な結論を示していない。

アメリカ歯科医師会（ADA）の年次総会で、カステ氏は、ら 1992年に、水銀曝露評価を受けた歯科医師と歯科助手に関する研究が発表されました。4000人以上の参加者（7.6%が女性）が質問票に回答し、尿サンプルを提供しました。尿中水銀濃度の平均値は女性で4.9µg/L、男性で6.3µg/Lとわずかな差がありました。しかし、この差は曝露年数に起因する可能性があり、女性の平均就業年数は8.2年であるのに対し、男性は19.2年と報告されています。

パンフレット、ら 1997年、研究者らは、雄と雌のマウスの運動ニューロンによる無機水銀の取り込みを比較し、腎臓中の水銀濃度を測定した。雌マウスでは雄マウスよりも有意に多くのニューロンに水銀顆粒が含まれ、雄マウスの腎臓では雌マウスよりも水銀顆粒の含有量が有意に高かった。著者らは、雌マウスの腎臓への水銀沈着の減少が、ニューロンへの取り込みに利用可能な循環水銀量の増加につながったと結論付けた。

パンフレットとクート（1998）は、ニューロンへの水銀沈着を引き起こす最低の水銀蒸気量を特定し、女性のニューロンが男性のニューロンよりも水銀蒸気毒性に対して感受性が高いかどうかを調べることに関心を持っていた。50µg/m³ 投与量では、雄マウスの脊髄運動ニューロンで水銀が観察されるのに必要な暴露時間（6 時間）の半分の時間（12 時間）で、雌マウスの脊髄運動ニューロンで水銀が観察されました。

ニールセンとアンダーソン（1990）は、1989種類の雌マウスを用いて、異なる投与量と投与経路が塩化水銀の全身貯留および臓器分布に及ぼす影響を調査した。さらに、著者らは、雄マウスを用いた先行研究（ニールセンとアンダーセン、XNUMX）の結果と比較することで、塩化水銀の分布における性差についても調査した。この比較により、雄と雌の肝臓における水銀体内負荷量はほぼ同程度であったのに対し、雄マウスでは雌マウスよりも腎臓に水銀体内負荷量が有意に多かったことが示された。

トーマスら（1986）は、雌雄ラットの組織における有機水銀および無機水銀への総曝露量を調べた。全身比較では雌雄の無機水銀への総曝露量は同等であったが、この研究では雌ラットの脳における無機水銀への総曝露量は雄の2.19倍であることが示された。この知見は、中枢神経系における無機水銀の蓄積および／または保持に性差があることを示唆している。

Miettnen (1973、Thomasに引用) ら 1986 年の研究では、人間の場合、タンパク質に結合した塩化水銀を摂取した後、体全体から水銀が排出されるまでの半減期は、男性よりも女性の方が速いことが報告されました。

平山・安武（1986年）と安武・平山（1988年）は、マウスを用いて性差のメカニズムを評価した。 インビボの メチル水銀の運命。成熟マウスに塩化メチル水銀を24回投与したところ、雄の尿中水銀濃度が雌より高くなった。曝露後24分で、雄の腎臓の水銀濃度は雌の腎臓より高く、この雄の高い濃度は6.5時間後も明らかであった。雌と比較すると、雄の他の組織では水銀値が低かったと報告された。XNUMX時間後、尿中水銀濃度は雄の方が雌のXNUMX倍高かった。雄の腎臓中の水銀濃度は雌より高かったが、雌は脳、肝臓、血漿中の水銀濃度が高かった。去勢した雄は脳を除いて水銀組織濃度が雌と同様であったが、去勢した雌は尿中水銀排泄量の減少を示した。著者らは、「投与されたメチル水銀の組織分布と尿中排泄は性ホルモンの制御を受けていると考えられる。本研究は、メチル水銀の代謝と排泄が男性で有意に速く起こり、メチル水銀の尿中排泄に至る一連の過程が性ホルモンの制御下で進行する可能性があることを示している」と結論付けている。

マゴスら（1981）は、メチル水銀に対する雌雄のラットの感受性を比較した。「同一用量を投与した場合、雌の脳には常に雄よりも多くの水銀が含まれていた。雌のラットは雄よりも重度の協調運動障害を発症し、16回投与後には小脳顆粒層の損傷がより広範囲に及んだ。」しかし、脳内の水銀の局所分布は雄と雌で同じであった。雄の腎臓からの排出速度（半減期37日）は、雌の腎臓からの排出速度（半減期XNUMX日）よりも有意に速いことがわかった。

ニールセンとアンダーセン（1991）は、メチル水銀の投与経路は全身への水銀貯留量には有意な影響を与えなかったものの、メスのマウスはオスのマウスよりも多くの水銀を貯留することを発見した。オスの腎臓への沈着量はメスのXNUMX倍であり、オスのマウスはメスよりも有意に速く水銀を排泄した。

ii. 水銀毒性に対する遺伝的素因

動物を対象とした様々な研究（アテン、ら、 1992年; ドルエ、ら、 1978年；ヒルツェル、ら、

1985年；ハルトマンとエネストロム、1992年；松尾、ら、 1987年; マイケルソン、ら、 1985年; ペルティエ、ら、 1990年、ピュージー、ら、 1990年; ロマン・フランコ、ら、 1978年; ファン・デル・メイデ、ら、 1993） （参照してください シルバーゲルドによるレビュー、ら、研究(Nielson & Hultman、2005年、ATSDR、2002年)は、遺伝的に感受性のある動物が水銀にさらされると自己免疫性糸球体腎炎が発生することを実証しています。

自己免疫性糸球体腎炎は、自己抗体が腎組織と反応することでタンパク尿を呈する病態です。ヒトにおけるいくつかのエビデンスは、IgG、免疫複合体、および/または補体C3が糸球体基底膜に沿って沈着し、水銀が免疫学的に腎臓に影響を与えることを示唆しています（Lindqvist, ら、 1974年; タブス、ら、このことは、水銀曝露に対する免疫介在性腎臓反応に対する潜在的な遺伝的素因の証拠であると解釈されているが、必要な遺伝的感受性をコードする遺伝子多型の存在は報告されていない。

エケベリア、ら、（エケベリア、ら、 2006年、2005年、ウッズ、ら、 2005年; ヘイヤー、ら、 2004年の研究で、脳由来神経栄養因子（BDNF）をコードする遺伝子の多型が最近発見されました。神経行動学的パフォーマンスにおける様々な障害（エケベリア、ら、 2006年、2005年）および症状と気分（Heyer、ら、 2004年の研究で、BDNF多型の存在（研究対象者（男性歯科医25名、女性歯科助手35名）における頻度 = 約193～233%）と関連していたが、これは水銀曝露レベルとは無関係であった。多型と水銀曝露の複合効果は相加的であるように思われる。これらの結果は、多型の存在が必ずしも水銀曝露に対する毒性反応の増強リスクにつながるわけではないことを示唆している。むしろ、多型を持つ人は、持たない人と同様に水銀曝露に反応する可能性があるが、神経行動学的パフォーマンスに関しては、その反応はより低い状態から始まる可能性がある。

コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ（CPOX4）の多型の存在（頻度=ウッズ、ら（2005年）エケベリアの研究対象者の25％は、ら（2006））もまた観察されており、水銀曝露とは独立して神経行動学的反応の悪化と関連している。BDNFと同様に、CPOX4多型と水銀曝露の影響は相加的であるように思われる。

iii. 水銀の胎児への影響

複数の研究で胎児脳内の水銀濃度の用量依存的な増加が確認されているが、胎児神経毒性に関する用量反応データは、1つの研究（Morgan、ら、 2002年に発表された報告書では、ラットにおける無影響濃度（NEL）が108.5 ng Hg/胎児（全身）と報告されています。したがって、胎児への曝露と影響の可能性はRELの設定において考慮される必要がありますが、現時点では、水銀のREL設定に利用可能なデータベースの限界として対処する必要があります。

母体曝露後の胎児における水銀の吸収と分布については、広範囲にわたる検討が行われています（ATSDR, 1999; WHO, 2003）。動物実験では、中枢神経系が胎児期の水銀曝露に対して感受性が高いことが示唆されています。しかしながら、母体の吸入水銀曝露に関する明確な用量反応データは不足しています。さらに、入手可能なデータは、大気中の水銀濃度が、非職業環境で一般的に遭遇する濃度よりもXNUMX～XNUMX桁高いことを示しています。質の高い疫学データ （例えば、 胎児期に水銀に曝露された乳児における中枢神経系への影響の可能性については、良好な曝露データと交絡因子の管理に基づく研究が不足している。したがって、胎児への曝露が実際に起こることを実証し、母体の吸入曝露による胎児の神経行動学的影響に関する潜在的な懸念を示唆する証拠はあるものの、潜在的なリスクを定量化するデータは不足している。

水銀は胎盤を容易に通過するため（WHO、2003）、妊婦による水銀吸入と関連して胎児への曝露が懸念される（WHO、1991年；Drasch、ら、 1994年；ヤン、ら、 1997年; ヴィミー、ら、 1990年；吉田、ら、 1986年、1990年）。胎児の肝臓と腎臓に最も高いレベルの水銀が蓄積されるにもかかわらず、子宮内曝露による肝臓や腎臓への影響は報告されていない（Drasch、ら、 1994年; モーガン、ら、 2002; 吉田, 2002; 吉田, ら、 2002年）。最近の多くの研究では、胎児期の水銀曝露の影響が調べられており、潜在的に不可逆的な神経学的影響が主な懸念事項であると指摘されています（Ramirez）。ら、これは、発達中の中枢神経系が水銀に対して敏感であることを強調しており、ある著者は、この敏感性はこれらの組織からの水銀の排出が遅いためであると述べています（吉田ら、1999）。

前述のレビューが完成して以来、いくつかの研究が発表されている。吉田、ら（2005）は、メタロチオネイン（MT）ヌルおよび野生型の妊娠マウスを、妊娠日（GD）0.5日目から3日目まで、それぞれ0.56 mg/m3および6 mg/m1の濃度の水銀に18日XNUMX時間繰り返し曝露した。曝露群（MTヌルおよび野生型）の出生仔の脳および腎臓の水銀濃度は、対照群よりも有意に高かった。脳では、曝露を受けた雄の水銀濃度はXNUMXつの系統間で有意差はなかったが、曝露を受けたMTヌルの雌の水銀濃度は野生型の雌よりも有意に高かった。組織学的検査では、出生仔の系統や性別にかかわらず、曝露を受けたマウスの神経組織に異常は認められなかった。

水銀曝露を受けたMT遺伝子を欠損した雄マウスは、対照群と比較して、総運動量の有意な減少、雌における受動回避反応の学習障害、およびモリス水迷路における学習遅延を示した。著者らは、MT遺伝子が胎内水銀曝露に関連する神経学的影響に対する保護的役割を果たす可能性があり、その影響は雌においてより顕著であると結論付けた。

最近の別の研究では、ラットにおける吸入水銀の体内動態と毒性、および生殖結果への潜在的な悪影響が調査された（Morgan、ら、ラットは、GD 2002から0まで、1日2時間、4、8、3、2、6 mg Hg/m15に曝露された。4および8 mg Hg/m3群で母体毒性が認められ、これは濃度依存性の体重増加減少および軽度の腎毒性として特徴付けられた。胎児への水銀蓄積は用量依存性であることが判明したが、胎児水銀濃度がGD 108.8（全身負荷量を検査した唯一の日）に平均10 ng Hg/胎児（全身）、GD 1.93までに15 ng/脳に達したときでも、胎児脳重量または胎児体重への統計的に有意な影響は認められなかった。著者らはまた、用量依存性の胎児脳内水銀レベルの上昇にも言及した。子宮内曝露後の出生児への影響は認められなかったものの、母体毒性が認められた最高用量群では吸収胚数の有意な増加が認められた。同用量群では、出生後の産子数および新生児の体重は対照群と比較して有意に低かった。この曝露レベルで報告された直接的な母体毒性は、生殖結果への影響の解釈を困難にしている。

ヒトを対象とした研究では、胎児期の曝露の指標として臍帯血と胎便中の総水銀の存在とレベル、および神経発達への影響の可能性（認知適応テストと臨床言語聴覚マイルストーンスケールCATS/CLAMSを使用して検査）が調査されました（Ramirez、ら、 2003年）。著者らは、本研究における水銀（元素水銀およびメチル水銀の両方）への曝露源に関する詳細は明らかにしていないが、魚の摂取による食物からのメチル水銀への曝露があった可能性が高いと指摘している。本研究では、対照群と曝露群の両方において、XNUMX歳時点での毛髪および臍帯血中の水銀濃度はCATS/CLAMSの結果と負の相関を示したと報告されている。しかし、曝露群では出生時に水銀の存在を示す兆候も記録されていた（例えば、 胎便中の水銀の存在が示唆されているため、著者らは、出生から2歳までの乳幼児に観察された神経発達への影響は、必ずしも現在の曝露ではなく、出生前の曝露によるものであると示唆している。本研究は、胎内曝露が神経学的影響をもたらす可能性を示唆しているが、著者らは他の神経毒物への同時曝露や栄養不足といった交絡因子を考慮していないため、これらの結果は慎重に解釈する必要がある。

10. 多数の査読済み研究において、水銀はアルツハイマー病（AD）、重度自閉症、多発性硬化症（MS）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病（PD）といった、より一般的な神経疾患の原因となる可能性が高いことが特定されています。また、腎機能障害、難聴、アレルギー、歯周病も引き起こします。

予備的な問題として、FDAがレビュー記事の検討を拒否した理由として、検討すべき新たな実証データが提示されていないことを挙げています。FDAは、LSROが作成した2004年のレビュー記事で発表されたアマルガムの安全性に関する保証を、LSROのレビュー以前に発表された記事の検討を一般的に拒否する表向きの根拠としています。単純な客観性の問題として、レビュー記事は検討されるべきか、されないべきかのどちらかであるように思われます。FDAがLSROのレビュー記事を検討するのであれば、ここで特定したレビュー記事のいくつかに記載されている反対意見も検討すべきです。客観的なFDAであれば、FDAが自ら選定した合同委員会が2006年にFDAのホワイトペーパーを却下したことに留意し、LSROが2004年に発表した安全性に関する宣言に疑問を呈するはずです。しかし、FDAは諮問委員会の発表を拒否し、LSROの疑わしい見解を無条件に受け入れています。以下は、水銀への曝露とさまざまな疾患および症状との関連を示す文献についてのより詳細な議論です。

a. アルツハイマー病（AD）

原因不明の神経疾患は数多く存在します。これらの疾患の臨床像は、水銀の神経毒性に関する既知の知見や、水銀/銀充填材による神経毒性の可能性を考慮すると、非常に興味深いものとなります。

FDA（米国食品医薬品局）とADA（米国歯科学会）の抗議にもかかわらず、これらの詰め物からは神経毒性のある水銀が大量に放出されており、水銀は人体に有害であることが科学的に立証されています。詰め物由来の水銀は、アルツハイマー病（AD）、多発性硬化症（MS）、パーキンソン病（PD）、自閉症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの症状を悪化させ、その原因となることは間違いありません。水銀と私たちの環境中に広く存在する多くの有毒物質との相乗効果により、水銀の危険性は予測不可能であり、特に元素水銀、有機水銀、そして鉛やアルミニウムなどの重金属を含む混合物は、非常に深刻な事態を引き起こす可能性があります。^【25]

水銀とアルツハイマー病（AD）との関連を示す文献は、過去1986年間で蓄積されてきました。4年、エーマンは、中性子放射化法で分析したAD患者の脳サンプルにおいて、分析されたすべての領域で水銀濃度が有意に上昇していたことを報告しました。小脳半球などの一部の領域では、AD患者の水銀濃度は対照群のXNUMX倍にも達していました（表XNUMX）。^【26] アルツハイマー病脳内の水銀不均衡の上昇は、トンプソンら（1998 年）による追跡調査で確認されました。^【27] 細胞分画を通じて、ウェンストルップは、細胞のエネルギー源であり必須タンパク質を生成するミトコンドリアへの水銀の蓄積を追跡することができました (1990)。^【28] これらの論文はすべて、分析データのレビューに関する専門知識を持つ高品質の科学雑誌に掲載されました。

その後、これらの研究結果を否定すると思われる論文がアメリカ歯科医師会雑誌 (JADA) に掲載されました (Saxe et al、1995)。^【29] JADAは分析化学や神経学の専門誌ではなく、根拠のない結論を述べていることで厳しく批判されていることに留意すべきです。しかし、この論文でさえ、カトリックの修道女たちの脳内の水銀濃度は、多くの修道女の脳内水銀濃度が、科学的基準から見て毒性があるとみなされるべきレベルに達していることを示していました。水銀は神経毒性があり、アルツハイマー病（AD）やその他の神経疾患に存在することが広く知られている生化学的状態である酸化ストレスの最も強力な原因であることが知られています。Saxeらによる研究については、以下でより詳細にレビューします。

正常な脳組織のホモジェネートまたは培養中のニューロンに曝露されると、Hg2+（別名：水銀（II）または二水銀水銀）は、AD脳で見られるのと同じ生化学的異常の多くを引き起こす可能性があります。水銀蒸気に曝露されたラットの脳組織には、これらの同じ異常のいくつかが見られます。具体的には、脳のチオール感受性酵素（チューブリン、クレアチンキナーゼ、グルタミン合成酵素）の急速な不活性化は、（a）低マイクロモル濃度のHg2+の添加、（b）Hgºへの曝露、または（c）チメロサール（チオサリチル酸エチル水銀ナトリウム塩）の添加後に発生します。さらに、これらの酵素はAD脳では著しく阻害されます。培養中のニューロンをナノモル濃度のHg2+に曝露すると、ADの広く受け入れられている病理学的診断特性のうちXNUMXつが生じることが示されています。これらの AD の特徴は、アミロイドタンパク質の増加、タウの過剰リン酸化、神経原線維変化 (NFT) の形成です。^【30]

2001年、カルガリー大学でレオンは、チューブリン-神経原線維相互作用の破壊を示すビデオクリップを含む論文を発表しました。このビデオクリップは、他の金属ではなく水銀だけが、ニューロンの成長円錐を破壊することでシナプス神経変性を引き起こすことができることを示しています。^【31] 低濃度の水銀に曝露された培養ニューロンは、アルツハイマー病の脳で観察される病変を示唆する形で変性した。このビデオクリップはYouTubeで視聴できますこのビデオで細胞培養に添加された水銀濃度は、水銀/銀アマルガム歯充填材を装着した患者の脳脊髄液で通常検出される濃度の100分の1であったことに注目すべきである。レオンの論文は、水銀、そして水銀のみが、アルツハイマー病の主要な診断特性である神経原線維変化（NFT）を引き起こすことを示している点で重要である。この論文はFDAの検討対象から除外された。 ビトロ この研究は、他の論文の仮説を裏付ける重要な論文である。レオンの研究はらこれは、以前報告された脳チューブリンの生存能力に対する水銀特異的破壊を裏付けています。^【32] ボイド・ヘイリー教授は2003年に、「チオール感受性酵素に対する特異性を高めた水銀やその他の血液脳透過性毒物が、アルツハイマー病の病因である。このカテゴリーには、水銀や有機水銀化合物の毒性を相乗的に高める鉛やカドミウムなどの重金属も含まれる」と結論付けました。^【33]水銀と他の重金属との実証された毒性相乗効果は、FDA の最終規則では考慮されていない概念です。

ヘイリー氏は、水銀がアルツハイマー病の脳にみられる多くの生化学的異常を引き起こす唯一の重金属であり、またおそらくあらゆる種類の毒素の中でも唯一のものであることを発見しました。他の重金属（鉛、カドミウム、銀など）が水銀の毒性を相乗的に増強することが実証されていることから、水銀濃度のみとアルツハイマー病様脳損傷の重症度との直接的な相関関係を証明することが難しい理由が説明されます。

第二次世界大戦の退役軍人の一卵性双生児約500組を対象に行われた研究では、アルツハイマー病は毒性の刺激を必要とするため、直接遺伝する病気ではないことが示されています。^【34] 確かに、あらゆる情報と科学的研究は、毒素がADの主な原因であることを示しています。イーリー氏は、現場のアマルガムから大量の水銀が放出されていることを確認し、人口年齢のみに基づいて、AD患者数は2001年の4万人から14万人に増加すると推定しました。^【35] この莫大な増加は、あらゆる医療制度に壊滅的な打撃を与えるでしょう。なぜなら、現在 4 万人のアトピー性皮膚疾患患者を治療するための費用でさえ、歯科治療の総費用をはるかに上回るからです。

ムター氏は、アポリポタンパク質 4 の遺伝子型が、AD の病因および緩和因子としての水銀毒性に対する遺伝的感受性を表す理由を詳しく説明しました。^【36] ムター氏はまた、アフリカ系の人々は感受性遺伝子であるAPOE4のレベルがはるかに高いことを実証しています。これは、アフリカ系の人々でアルツハイマー病（AD）の罹患率が高い理由を説明できるかもしれません。

1997 年、APO-E4 は AD の早期発症の重要な危険因子として特定され、APO-E2 遺伝子型は AD に対して保護的であると特定されました。^【37] その後のいくつかの論文では、その理由は明らかにされていません。APO-Eは、299番目と112番目の位置でシステインとアルギニンの比率が異なる158個のアミノ酸で構成されています。APO-E2にはシステインが2個、APO-E3にはシステインとアルギニンが4個ずつ、APO-EXNUMXにはアルギニンがXNUMX個含まれています。^【38] アルギニンはシステインとは異なり、水銀、鉛、銅、亜鉛などの二価金属と結合する可能性のあるスルフィドリル（SH）基を欠いているため、APO-E2遺伝子型を持たない慢性水銀曝露者において金属蓄積が増加する可能性を疑うのは理にかなっています。Godfreyら（2003）は、APO-E4/4およびAPO-E 3/4の患者が慢性水銀曝露を受けた場合、有害事象が統計的に有意に増加することを発見しました。^【39] ゴッドフリー氏は、なぜこのようなことが起こるのかを次のように説明しました。

サンダース氏によると、アポEがAD感受性に及ぼす影響の根本的な理由は依然として謎のままである。しかし、ペンダーグラス氏とヘイリー氏は、2つのアポE異性体のアミノ酸配列の違いと、それらが水銀の排出に及ぼす潜在的な関連性に基づき、論理的な生化学的説明を提唱している。脳および脳脊髄液中の水銀と結合して除去できるのは、システインにSH基を3つ持つɛXNUMX型のみであり、SH基をXNUMXつ持つɛXNUMX型は、その効果はより低い。これは水銀の蓄積を抑制すると考えられる。^【40]

ゴッドフリー氏は次のように付け加えた。「AD病態のもう一つの側面として、ADおよびε4遺伝子型ではミトコンドリア損傷が増強されるという証拠があります。水銀はミトコンドリアレベルで非常に破壊的であり、カタラーゼは有機水銀種を脱メチル化して反応性の高い無機水銀に変換します。無機水銀はまた、極めて強力な酵素不活性化剤でもあります。さらに、特に歯科用アマルガムに起因する慢性微量水銀中毒が記録されており、796人の患者においてアマルガムの除去と薬物による解毒によって治療に成功しています。」

それでも、すべての研究結果が水銀のアルツハイマー病の原因的役割に一致しているわけではない。対照群と比較して、アルツハイマー病患者の脳の129つの異なる領域で水銀の上昇は検出されなかった。しかし、「対照群」は72つのアマルガム表面を有していたのに対し、アルツハイマー病患者は129つあり、違いがわかりにくくなっている可能性が高い。3人の修道女の精神的健康について報告したSaxeらは、アマルガムを持つ修道女と対照群の間に違いはないと報告している。しかし、対照群の0.001％は奥歯がなく、残りは平均でわずかXNUMX本しか歯がなかった。したがって、XNUMX人全員が同様のアマルガムの履歴を持っていた可能性があり、脳内の水銀の半減期は数十年単位で測定される。歯科業界誌に掲載されたこの論文の結論は、歯科医の健康に影響を与えるリスク要因に関する同じ雑誌の別の論文の結論と矛盾している。著者らは、同様に高い統計値（つまり p < XNUMX）を持つ XNUMX つの要因、すなわち歯科医院での水銀流出、手作業によるアマルガム化、および歯科医自身のアマルガム状態を特定しました。^【41]

Wojcik の研究 (2006 年) は、APO-E4 対立遺伝子が受け継がれた場合に水銀を排出する遺伝的能力の欠如と、慢性水銀毒性の一般的な症状および兆候の発生率の増加との間に相関関係があることを裏付けました。 ^【42]したがって、APOE4におけるアルツハイマー病発症リスクの増加は、強力な神経毒として知られる水銀への曝露によって引き起こされる可能性がほぼ確実である。Khatoonら（1989年）が示すように、^【43] Wojcik 2006は次のように述べています。

非常に重要な脳ヌクレオチド結合タンパク質であるチューブリンおよびクレアチンキナーゼ（CK）は、年齢を合わせた対照脳サンプルと比較して、AD脳組織では活性およびヌクレオチド結合能力が大幅に減少していることが示されました。²² チューブリンとCKはどちらも、それぞれGTP（グアノシン5'-三リン酸）ヌクレオチドとATP（アデノシン5'-三リン酸）ヌクレオチドに結合するタンパク質です。様々な重金属を試験した結果、EDTAなどの天然有機酸キレート剤の存在下では、Hg2+のみが、検査したAD脳ホモゲネート中のチューブリンに観察された生化学的異常を模倣することが観察されました。これは、まず、様々な金属キレート剤の存在下で、正常脳組織のホモゲネートに少量のHg2+とその他の毒性重金属を添加することによって確認されました。

水銀とアルツハイマー病を関連付ける科学論文は他にも多数ある。^【44] 詳細はこちら：付録I 追加の新しい証拠については。

証拠の重みから判断すると、水銀がアルツハイマー病に大きな役割を果たし、間違いなく悪化させるであろうことはほぼ間違いない。FDAの最終規則は、既存の研究によって提起された懸念に全く対処しておらず、ましてや反駁すらしていない。

NIHは、長年主張してきた（しかし科学的根拠がなく、支持も不可能な）アマルガムの安全性に関する主張を揺るがす可能性のある研究への資金提供を拒否している。具体的には、NIHは軽率にも、水銀曝露をアルツハイマー病（AD）の原因として検討することを拒否している。これは、多くの人々の見解では、ベータアミロイドの蓄積状態を治療する薬の開発における産業界の利益を守るためである。おそらく近い将来、国際的な研究者の協力を得て、ADは「水銀誘発性認知症」と改名されるだろう。

b. パーキンソン病（PD）

科学的研究は、水銀と神経疾患との関連性を示唆しています。これらの研究は、不必要な水銀への曝露を避けることを正当化しています。例えば、ある疫学研究では、全身水銀濃度と特発性パーキンソン病（PD）のリスク増加との相関が示されています。^【45] ジョン・パールマン医師は、50歳の女性患者が水銀/銀の詰め物を除去した後、突然永続的な神経障害を発症し、最終的にパーキンソン病（PD）と診断されたと報告しました。彼女は車椅子生活を余儀なくされました。⁴⁵ 水銀/銀詰め物の製造業者は、除去は危険である可能性があると警告しています。

c. 多発性硬化症（MS）

MSは、水銀や銀の詰め物が一般的に使用されるようになった19世紀に初めて広く認知されました。未発表の事例証拠によると、水銀や銀の詰め物を除去したMS患者の多くは、自然治癒（自然寛解）または徐々に症状が改善することが示されています。1993年までに、XNUMX人のMS患者がFDAに副作用報告を提出しました。そのうちXNUMX人は治癒し、XNUMX人は症状が改善しました。水銀中毒患者（詰め物以外）とMS患者は、同様の症状を共有するという毒物学的証拠があります。 労働安全衛生百科事典 慢性水銀中毒の症状については、次のように部分的に論じている。

神経系の障害は、胃腸症状の有無にかかわらず発生する可能性があり、2 つの主な臨床像に沿って進行する可能性があります: (a) MC 患者に見られるものと同様の微細意図振戦。

最も頻繁に遭遇する症状は、眼振がないことを除いて MS 患者の症状に似ており、2 つの病態は血清学的特徴と臨床経過が異なります。

1966 年、バッシュは、アクロディニア (ピンク病) における時々重度の神経アレルギー反応と、神経疾患患者に対する自身の観察に基づいて、多発性硬化症はアクロディニア (ピンク病) の成人型であり、ほとんどの場合、アマルガム充填物からの水銀によって引き起こされる神経アレルギー反応であると結論付けました。^【46] バーシュ氏は、MSの地理的分布、年齢分布、病理学的進行、そして症状に関する事実がすべて、アマルガムが本疾患の主原因であることと一致することを詳細に示しました。彼はいくつかの具体的な症例を報告し、アマルガム充填材の除去後にMSの進行が停止し、症状の改善がみられることを示す進行中の研究を引用しました。

1978 年に Craelius が行った非常に詳細な研究では、MS 死亡率と虫歯の間に強い相関関係 (P<0.001) があることが示されました。^【47] データは、この相関関係が偶然によるものである可能性は低いことを示しました。多くの食生活要因が原因として除外されました。

1983 年に T・H・インガルス医学博士が発表した仮説では、歯の根管やアマルガム充填物からのゆっくりとした逆行性の水銀の浸透が中年期の多発性硬化症を引き起こす可能性があると提唱されました。^【48] 彼は、片側性MSの症状と同側アマルガム充填歯との相関関係を提唱しました。また、MSによる死亡率と虫歯、欠損歯、充填歯の数との間に直線的な相関関係を示す広範な疫学データを再検証しました。インガルスは、MSの原因を研究する研究者は患者の歯科歴を注意深く調査すべきだと提言しました。^【49] さらに、インガルス博士の仮説には、水銀への他の環境曝露も含まれていました。1986年、博士は自身の仮説を裏付けるデータを発表しました。そのデータは、50年間にわたるMSの時空間的なクラスター化を明確に示しており、これは水銀曝露と直接相関している可能性があります。^【50] 別の研究 (Ahlrot-Westerlund 1987) では、神経学的に健康な対照群と比較して、MS 患者の脳脊髄液中の水銀濃度が正常値の 8 倍であることが分かりました。^【51]

1990年、デンマークのオーフス大学神経生物学部は、ベルベットモンキー0.7匹に咬合面アマルガム充填材、他の1.2匹に上顎骨インプラント（アマルガム）を充填し、さらに1匹を対照群として、水銀の蓄積の可能性を追跡する実験を行いました。3年後、様々な臓器の組織切片を自動金属組織学による銀増幅法で分析し、光学顕微鏡レベルおよび電子顕微鏡レベルで分析しました。その結果、アマルガム充填材（総量XNUMX～XNUMXg）は、脊髄神経節、下垂体前葉、副腎、髄質、肝臓、腎臓、肺、腸管リンパ節などの組織に水銀を沈着させることが判明しました。上顎に銀アマルガムインプラント（総量XNUMX～XNUMXg）を埋入したサルでは、肝臓、肺、腸管リンパ節を除くすべての臓器で水銀が検出されました。対照群のXNUMX匹の臓器には沈殿物は認められませんでした。これらの結果は、霊長類の歯の詰め物は、アマルガム詰め物から放出された水銀を肺や腸管から吸収させ、水銀はほとんどの臓器に分布し、最終的には中枢神経系に蓄積するという、これまでの仮説を強く裏付けています。また、本研究では、腐食した詰め物から放出された銀は吸収されないことも示されています。^【52]

1998年の研究では、スヴァレ博士らは、48人の呼気中の水銀含有量を分析した。40人は歯科用アマルガム修復物、XNUMX人はそうでなかった。⁵⁵呼気サンプルをポリエチレン袋に採取し、それぞれ既知量を水銀検出器に注入して測定した。その結果、歯科用アマルガムを装着した被験者は、装着していない被験者よりも咀嚼前の呼気中の水銀濃度が高かったことが示された。咀嚼後、アマルガムを装着した被験者では平均15.6倍に増加したのに対し、装着していない被験者では変化がなかった。したがって、 現場の 歯科用アマルガムは確かに呼気中の水銀濃度を高める可能性があります。

1994 年にロッキーマウンテンリサーチインスティテュートのシブルラッド博士によって執筆された論文では、銀歯詰め物 (アマルガム) に含まれる水銀が MS に関係している可能性があるという仮説が調査されました。^【53] この研究では、アマルガムを除去したMS被験者とアマルガムを使用しているMS被験者の血液所見を比較しました。アマルガムを使用しているMS被験者は、アマルガムを除去したMS被験者と比較して、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリットの値が有意に低いことがわかりました。MSアマルガム群ではチロキシン値も有意に低く、総Tリンパ球とT-8（CDS）抑制細胞の値も有意に低かったです。MSアマルガム群では、血中尿素窒素が有意に高く、血清IgGが低かったです。MS被験者の毛髪水銀は、非MS対照群と比較して有意に高かったです。健康質問票では、アマルガムを使用しているMS被験者は、アマルガムを除去したMSボランティアと比較して、過去33.7か月間の増悪が有意に多く（XNUMX％）あることがわかりました。

2005年XNUMX月にMELISA財団が発表した論文では、MSは脳から身体へのメッセージ伝達を助ける物質であるミエリンの侵食によって引き起こされると指摘されています。体内に侵入した金属粒子はこのミエリンに結合する可能性があります。過敏症の人の場合、このミエリンと金属の結合が免疫系の攻撃を受けます。このような場合、金属源を除去することでMSの進行を止めることができます。ミエリンの役割は、MS研究者の間で意見が一致している数少ない事実の一つです。MELISA財団は、金属アレルギーとミエリンの侵食の関連性という、MSの理解における画期的な知見を導き出しました。^【54] 研究者たちは、アレルギーの原因を除去すればミエリン侵食を食い止められることも証明できたと考えている。過敏反応は、金属アレルギーのある人の体内に金属粒子が侵入することで引き起こされる。これらの粒子はミエリンに結合し、そのタンパク質構造をわずかに変化させる。過敏症の人では、この新しい構造（ミエリン＋金属粒子）が異物と誤認され、攻撃される。これが自己免疫反応である。矢印は、MS患者によく見られる脳内の「ミエリンプラーク」を示している。このようなプラークは金属アレルギーの結果である可能性がある。MELISA財団は、金属の原因（多くの場合、歯の詰め物）を除去することで、MS患者が部分的に、そして場合によっては完全に回復するのを見てきた。^【55]

水銀は、MSの最も顕著な臨床症状の起源となる神経系領域に蓄積することが報告されています。特に、運動ニューロンは感覚ニューロンよりも多くの水銀を蓄積し、MSにおいては運動症状が感覚症状よりも優勢であることが観察されています。この分野ではさらなる研究が必要ですが、今回の結果は、歯科用アマルガム由来の水銀曝露、そしてその他の慢性的な低濃度水銀曝露が、MS患者の病因に関与している可能性があり、むしろほとんどのMSの主要な原因である可能性を示唆しており、非常に真剣に検討する必要があることを示唆しています。遺伝的変異と個人の水銀排泄能力が、おそらく何らかの役割を果たしていると考えられます。^【56]

結論として、多発性硬化症の原因はおそらく複数の因子によるものと考えられます。水銀は確かにその一つであり、おそらくこの疾患の主な原因です。

d. 筋萎縮性側索硬化症（ALS）

ALS（筋萎縮性側索硬化症）は、ルー・ゲーリック病とも呼ばれる、もう一つの「特発性」神経疾患です。ALSは、水銀銀詰め物が一般的に使用されるようになってから数年後に初めて発見されました。水銀の神経毒性が報告されていること、そして水銀銀詰め物（アマルガムとも呼ばれます）の神経毒性の可能性を考慮すると、その臨床像は非常に興味深いものです。多発性硬化症（MS）と同様に、ALS患者の中には、アマルガム詰め物の除去後に症状が劇的に改善した人もいます。一方、改善が見られなかった患者もいます。これは、不適切な処置によって除去時に大量の水銀に曝露されたか、あるいは遺伝的に水銀を排泄しない体質である可能性があります。^【57] 水銀曝露との相関関係は 1954 年にブラウンによって初めて示唆されました。^.^【58]

1961年に行われた研究では、水銀を含む殺菌剤を塗布したパンの摂取による慢性水銀中毒症のXNUMX症例が、ALSに類似した神経症状と、進行性筋萎縮症に類似した症状を示した。この論文は次のように結論づけている。

1. これらすべての症例で同じ原因因子が作用していたことから、ALS と進行性筋萎縮症は病理学的には同一であることが示唆されます。

2. ALS は、疾患実体としてではなく、病因が変化する症候群として考えるべきである。

3. 慢性水銀症はALSの病因となる可能性がある。（強調追加）^【59]

1978年のバーバーによる報告書も注目に値します。これは、酸化水銀製造工場の従業員XNUMX名が、それまで存在しなかったALSに類似した神経症状を発症したというものです。^【60] さらに19名の従業員が、水銀中毒の複合症状の初期段階とみなせる兆候と症状を急激に発現しました。これらの症状は、水銀への曝露から解放されて進行が阻止されなければ、ALS様症候群へと進行していた可能性が高いものでした。水銀フリーの職場環境で約3ヶ月後、すべての症状、兆候、および臨床検査値は完全に正常に戻りました。

1983 年、米国医師会雑誌は、54 歳の男性が元素水銀に短時間だが大量に曝露された後に ALS に似た症状を呈したが、その後すぐに尿中水銀濃度が低下して症状が治まったと報告しました。^【61] 「工業用体温計から液体水銀を回収」中に水銀蒸気を吸い込んだこの男性は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）と酷似した症状を呈したため、神経科医は「ALSの暫定診断」を下した。担当医は、男性が曝露した「数週間後」の尿検査で水銀曝露を確認した。検査の結果、尿99リットルあたり29マイクログラムの水銀が検出され、これは驚くほど高い濃度だった。4カ月後、男性はほぼ完全に回復した。「神経学的所見は完全に正常」だった。尿検査では、水銀レベルが5マイクログラムまで低下していたが、それでも8リットルあたりXNUMX～XNUMXマイクログラムという正常値を大幅に上回っている。そして「数週間後」には、水銀レベルはXNUMXマイクログラムまで低下していた。

1989年、日本最大の水銀鉱山付近に住むALS患者を対象に、日本での研究が行われました。この研究では、ALS患者の体内の水銀濃度が対照群よりも高いことが判明しました。その後、1990年には中性子放射化分析を用いて13名のALS患者の毛髪中の水銀とセレンの含有量を比較する研究が行われ、セレン含有量の低い水銀が環境要因の一つである可能性があるという結論が出されました。^【62]

水銀とALSの関連性を示唆する他の研究もある。水銀/銀の詰め物を除去した後にALSから回復した症例報告、^【63] また、水銀の偶発的な注入後にALSを発症したという別の症例報告もあります。^【64] 1990年に米国で行われた研究では、ALS患者の脳、脊髄、血球、血清、爪を中性子放射化分析により対照群と比較しました。ALS患者の組織では、微量元素および微量元素の不均衡が検出され、水銀濃度にはより広範な変化が見られました。著者らは、水銀濃度の変動は必ずしも活性毒性を示すものではなく、単に解毒された水銀プールの拡大、あるいはALSにおいて水銀が特定の細胞リガンドを標識している可能性もあると警告しています。^【65]

MSとは異なり、ALSと水銀銀詰め物の除去に関するFDAへの有害反応報告は多くありません。また、ALS患者でありながら水銀銀詰め物をしたことがない人がいることに留意することが非常に重要です。したがって、前述のように水銀はALSの原因の一つである可能性はありますが、唯一の原因ではないことは確かです。

ALS と水銀を関連づけるかなりの証拠があるにもかかわらず、NIH は、毎年 5,000 人の人々を障害に陥れ、通常は 2 年から 5 年以内に命を奪うこの悲劇的な病気の原因として考えられる水銀のさらなる研究に資金を提供することを拒否しています。

e. 重度の自閉症

2009 年の疫学調査では、母親の歯科用アマルガムによる出生前の水銀曝露と、重度の自閉症の発生率の大幅な増加との関連性が強く示唆されています。^【66] FDA は、最小限の動物データに基づいて人間の胎児への安全性を宣言していますが、この重要な研究が FDA の注意を逃れた理由を不可解にも説明していません。

ホームズ、ら (2003) は、自閉症群の母親は、対照群の母親よりも Rho D 免疫グロブリン注射およびアマルガム充填による水銀曝露レベルが有意に高かったことを発見した。自閉症群内では、毛髪水銀レベルは軽度、中等度、重度の自閉症児間で有意に異なり、平均グループレベルはそれぞれ 0.79、0.46、0.21 ppm であった。対照群の毛髪水銀レベルは、母親のアマルガム充填の数、魚の摂取量、および小児期のワクチンによる水銀曝露と有意に相関していたが、自閉症群ではこれらの相関は見られなかった。自閉症乳児の毛髪排泄パターンは、対照群と比較して有意に減少していた。これらのデータは、一部の集団における総水銀曝露の尺度としての従来の毛髪分析の有効性に疑問を投げかけるものである。神経発達障害における水銀の役割の生物学的妥当性を考慮すると、この研究は、早期の水銀曝露が自閉症のリスクを高める可能性のあるメカニズムのXNUMXつについてさらなる洞察を提供する。[こちらもご覧ください Mutter J, 「水銀と自閉症：KE対Muhlendahlの書簡への回答」（Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005)）（「水銀の効率的な排泄は、一定の慢性的な低濃度の水銀に曝露されている集団において、毛髪、血液、尿中の水銀濃度の上昇につながる。問題は、水銀を効率的に排泄しない人々が、例えば妊娠中に既に水銀に曝露され、さらに出生日にチメロサールを含むB型肝炎ワクチンを接種された乳児のように、高用量に曝露された場合に生じる。米国環境保護庁（EPA）は、摂取メチル水銀の安全基準を体重0.1kgあたり125mgと設定している。この安全基準を用いると、この曝露を安全に受けるには新生児の体重はXNUMXkgでなければならない。」）；Haley B., 水銀毒性：遺伝的感受性と相乗効果 メディカル・ベリタス2（2005）

535-542 535（「図2のデータは、正常児の出生時の毛髪水銀濃度が母親のアマルガム充填物の数と相関していることを示しています。一方、対照的に、自閉症児の出生時の毛髪水銀濃度は、母親のアマルガム充填物の数に関わらず、非常に低い値を示しています。このデータは、自閉症児が細胞から水銀を効果的に排出できない集団のサブセットであることを強く示唆しています。」）]

f. 腎機能への悪影響

現在では水銀は腎臓に集中することがわかっており、実験的証拠により水銀が腎臓の機能を阻害する可能性があることが示されています。^【67] 歯科用アマルガム由来の水銀が腎臓に分布することはハーンによって実証された。 ら^【68] この実験では、アマルガムの設置後に最も多くの水銀が蓄積された臓器は腎臓でした。

科学者たちは、歯科用アマルガムは腎臓への影響から、修復材として不適切であると結論づけています。「腎毒性の観点から見ると、歯科用アマルガムは水銀中毒を引き起こす可能性があるため、充填材としては不適切です。このような曝露条件下では腎障害が発生する可能性があり、尿中アルブミン、NAG、γ-GTの排泄量によって評価できる可能性があります。」^【69] 追加の研究により、水銀/銀の詰め物を移植してからわずか60日で、羊のイヌリンを除去する能力に悪影響が出たことが判明し、腎機能の指標となった。^【70]

羊の研究を批判する人々は、羊は噛みすぎると主張しました。同様の研究が霊長類（サル）を対象に行われ、1日2回給餌したところ、水銀の分布パターンは同様であることが観察されました。^【71] 動物実験では、水銀蒸気への曝露と自己免疫が実証されています。^【72] そのような研究の 1 つでは、腹腔の生理学的環境に埋め込まれた歯科用銀アマルガムと銀合金が、免疫系に悪影響を与えるのに十分な金属を放出したことが示されました。^【73]

g. 聴覚障害

アマルガム歯充填物が聴力閾値に及ぼす影響について調査が行われた。コンポジット（非アマルガム）充填物またはドリリングデータと聴力閾値との間には有意な相関（p>0.05）は認められなかった。しかし、8kHz、11.2kHz、12.5kHz、14kHz、16kHzにおいては、アマルガム充填物と聴力閾値との間に有意な正の線形相関が認められた。最も強い相関（r=0.587、n=39、p<.001、r(2)=0.345）は14kHzにおいて認められ、アマルガム充填物2.4個につき聴力閾値が95dB低下した（1.3%信頼区間[CI]、3.5～XNUMXdB）。^【74]

h. 水銀アレルギー

52年155月30089日付連邦官報第12巻(1987):21号において、FDAは、水銀充填材の成分である歯科用水銀の分類を、提案されていたクラスIIからクラスIに変更し、「…本法の一般規制における不当表示規定(352 USC 3)に基づく警告は、患者におけるアレルギー反応のまれなリスクと、歯科医療従事者に対する毒性リスクについて歯科医に警告するものである」と述べています。FDAは、アレルギー反応のリスクが「まれ」であるとの結論に達するにあたり、21件の症例報告に依拠し、860.3 CFR 860.7およびXNUMXに定められた有効な科学的証拠の基準に明らかに該当する他のいくつかの科学的研究を無視しました。

FDAによるアレルギー反応のリスクは「稀」という推定は、根拠がなく非科学的です。実際、科学文献では、アマルガムを使用している人の3.8%から38.7%が水銀アレルギーであると示されています。^【75] これらの研究は、水銀アレルギーや水銀過敏症が極めて蔓延していることを示す強力な証拠を示しています。

i. その他の副作用

研究では、詰め物に含まれる水銀が歯周病、炎症、骨粗鬆症と関連していることが示されています。さらに、水銀は特発性拡張型心筋症（IDCM）とも関連していることが示されています。この疾患の患者は、若年で心停止を起こす可能性があります。患者の心臓には、二次性心機能不全の患者と比べて22,000倍もの水銀が含まれています。^【76]

スナップら 1981 年に水銀/銀インプラントを慎重に除去したところ、被験者の血中水銀濃度は劇的に 90% 減少しました。^【77] 唯一の論理的結論は、彼らの水銀/銀インプラントが血中水銀濃度に大きく寄与したということだ。スナップら血液中の水銀が劇的に減少したことがわかったが、別の同様の研究では、モリンら血中水銀濃度は劇的に増加し、その後 12 か月かけてベースラインの 50% までゆっくりと低下しました。^【78] 請願者は、モリーンにおける水銀除去への不注意なアプローチを批判した。 et al 研究、 そこで彼女は改良された適切な技術を用いて研究を繰り返し、スナップ氏の以前の発見を確認した。^【79]

水銀への曝露に関連するその他の健康への悪影響は、十分に文書化されています。世界保健機関（WHO）における水銀リスクの第一人者であるマット・ベルリン教授は最近、「脳の発達遅延のリスクに関して、小児および妊娠可能な女性にアマルガム充填材を使用することは、科学的にも標準的な治療方法にも反する」と結論付けました。

さらに、歯に水銀を埋め込むと骨が失われ、炎症や歯周組織の破壊が起こることは疑いの余地がありません。^【80]そのため、1976年にはすでに、歯科用水銀アマルガムの存在が、それに隣接する歯肉組織に慢性的な炎症と出血を引き起こすことが明らかでした。言い換えれば、 現場の アマルガムは慢性歯肉炎を引き起こしました。^【81]

1984年、NIDR/ADAワークショップが開催された年に、フィッシャーはらは、アマルガム部位では、対照となる非アマルガム部位と比較して、歯槽骨の損失が非常に顕著で、統計的に有意であったと報告した。^【82] 言い換えれば、 現場の アマルガムは慢性歯周炎を引き起こします。歯周病は米国における成人の歯の喪失の3分の2の主な原因であり、歯の修復物に含まれる水銀がこの一般的な疾患に大きく寄与しています。

1995年、歯科用アマルガムに関する科学的文献の一部をまとめた重要なレビュー記事が、非常に権威のある科学誌であるFASEBジャーナルに掲載されました。著者らは、水銀蒸気が免疫系、腎臓系、生殖系、そして中枢神経系に及ぼす有害な影響について検証した多数の査読済み論文から得られた科学的データと結論を詳細に示しました。著者らは、「研究証拠はアマルガムの安全性という概念を裏付けていない」と指摘しています。

著者らは結論として次のように警告している。

過去10年間にわたる数多くの研究調査の総合的な結果は、歯科用アマルガム充填材からの継続的な水銀放出が、体内水銀負荷量に大きく寄与していることを明確に示しています。実験的証拠は、アマルガム水銀が細胞または臓器の病態生理を誘発する可能性があることを示唆しています。少なくとも、アマルガムは化学的に安定した歯の修復材料であり、この材料からの水銀放出は微々たるものであるという従来の歯科のパラダイムは根拠を失っています。ある歯科専門家は、現在、水銀充填材の適切な代替材料が利用可能であると述べています。今こそ、歯科は複合材料（ポリマーおよびセラミック）の代替材料を導入し、啓蒙の遅れた時代から歯科医療に授けられた金属錬金術を捨て去るべき時であると言えるでしょう。現時点では人間の実験的証拠は不完全ですが、ここに提示する最近の医学研究の結果は、動物、細胞、分子の証拠を含む確固たる科学的データを提示することなく、歯科医療従事者とその患者にアマルガムの安全性を保証しているさまざまな歯科協会や関連業界団体によって表明された根拠のない意見と強く矛盾しています。^【83]

11. 歯科用アマルガムはクラスIIIに分類されるインプラントです

a. 医療用および歯科用インプラントの分類に関する議会の義務

1976年の医療および歯科機器改正法、21 USC §§ 360c、 以降、 FDA は歯科および医療機器を次のように分類することを義務付けています。

（C）第1項に基づいてパネルに付託された装置の場合、

（ⅰ） 人体に埋め込むことを意図している または、人間の生命を支えたり維持したりするために使用されると主張または表現されており、

（ii）（I）は、28年1976月XNUMX日以前に商業的流通のために州際通商に導入または導入するために提供されている、または

(II) 当該機器が、当該日より前に導入または納入された機器の類型に属し、かつ、当該類型に属する他の機器と実質的に同等である場合、当該パネルは、当該機器をクラスIIIに分類することが当該機器の安全性および有効性について合理的な保証を与えるために必要ではないと判断しない限り、当該機器をクラスIIIに分類することを長官に勧告するものとする。パネルが当該機器をクラスIIIに分類することを勧告しない場合、当該機器の分類に関する長官への勧告において、当該機器をクラスIIIに分類することを勧告しない理由を明示するものとする。

アマルガムは人体へのインプラントであり、法定用語によればクラス III に分類される必要があります。

b. FDAは歯科用アマルガムが「インプラント」であることを認めている

4年2009月510日まで、歯科用アマルガムはFDA承認の歯科機器ではありませんでした。FDAの承認通知、XNUMXK、そして連邦官報における歯科用アマルガムの分類は存在しません。

1976年、議会はFDAに対し、人体への使用を目的としたすべての医療機器（歯科機器を含む）を評価し、その安全性と有効性に基づいて分類するよう指示しました。[41 FR 34099, 12年1976月XNUMX日] 今日に至るまで、「歯科用アマルガム」は、あらゆる歯科機器の中で最も広く利用されているにもかかわらず、承認され分類された歯科機器として記載されていません。

FDA歯科機器部門は「歯科用水銀」をクラスI機器に分類し、この物質が歯科機器として安全かつ効果的であると暗黙的に結論付けました。[52 FR 30082-30108, 12年1987月63日] しかし、FDAはその後、水銀は「一般的に安全であると認められている」（GRAS）ではないと判断しました。[19799 FR 19802-22, 1998年XNUMX月XNUMX日]

歯科用アマルガムは、歯科充填材として使用され、人体の生体組織に埋め込まれる場合、現行法に基づき分類される医療機器／歯科機器です。定義上、インプラントとして分類され、自動的にクラスIIIに分類され、安全性の科学的証明が必要となります[43 FR 32988, 28年1978月30日]。FDAは「インプラント」を「外科手術または自然に形成された人体の空洞に埋め込まれる機器」と定義しています。本規定において、機器は、コミッショナーが人の健康を保護するために別途定める場合を除き、43日間以上継続的に埋め込まれることが意図されている場合にのみ、インプラントとみなされます[32994 FR 28, 1978年XNUMX月XNUMX日]。

1978年、FDA歯科医療機器委員会は、歯科用アマルガムをFDA規則の「インプラント」の定義から除外するよう要請しました[42 FR 46035, 13年1977月43日]。FDA長官はこの要請を却下し、水銀充填物はインプラントであるとの判決を下しました[32988 FR 28,1978, XNUMX年XNUMX月XNUMX日]。

c. 水銀アマルガムはクラスIIIに分類される必要がある

FDA規則では、「安全性と有効性を証明する十分なデータと情報がなければ、いかなる機器もクラスIまたはクラスIIで適切に規制することはできないが、そのようなデータと情報が存在する機器であっても、その使用に伴う公衆衛生上の懸念から、クラスIIIでの規制が必要となる場合がある」と規定されている[42 FR 46030, 13年1977月XNUMX日]。公衆衛生上の懸念は繰り返し表明されてきたものの、FDAは最終的に無視してきた。科学界は水銀が極めて毒性の高い重金属であることは以前から認識しており、多くの著名な科学者が歯科修復材として水銀充填材の使用中止を推奨してきた。

20 年 2002 月 21 日、FDA は、「歯科機器: カプセル化されたアマルガム合金および歯科用水銀の分類と歯科用水銀の再分類、アマルガム合金に対する特別管理の発行」と題する規則案を発表しました。FDA が発表した意図は、歯科用水銀をクラス II に再分類し、片側に歯科用水銀、もう片側にアマルガム合金を含む「カプセル」を「安全かつ効果的な」歯科機器として認めることです。ただし、360 USC §21c および FDA 独自の規則である 860.93 CFR § 860.7 では、歯科用アマルガムをクラス III に分類することを義務付けています。他のクラスに分類するには、歯科機器パネルが、その分類の理由を詳細に説明した説明書を提出する必要があります。これには、「21 項の要件を満たす裏付けとなる文書およびデータ」が含まれます。860.93 CFR §XNUMX(b)この規則は次のように規定しています。

(a) 分類委員会は、当該機器の安全性及び有効性について合理的な保証を提供するために当該分類は不要であると判断しない限り、インプラント機器又は生命維持機器若しくは延命機器についてクラスIIIへの分類を勧告するものとする。分類委員会が当該機器をクラスIII以外のクラスに分類又は再分類することを勧告する場合、勧告において、その理由、§860.7の要件を満たす裏付けとなる文書及びデータへの参照、並びに当該機器が健康に及ぼすリスク（もしあれば）の特定を明示するものとする。

(b) コミッショナーは、インプラントまたは生命維持装置もしくは延命装置をクラスIIIに分類するものとする。ただし、当該分類が当該装置の安全性および有効性について合理的な保証を与えるために必要ではないとコミッショナーが判断した場合はこの限りではない。コミッショナーが当該装置をクラスIII以外のクラスに分類または再分類することを提案する場合、当該分類または再分類を効力のある規則または命令には、その理由の詳細な説明が付されるものとする。装置をクラスIIIに分類しない、またはクラスIIIに留保しない理由の説明は、分類委員会の勧告理由への同意、§860.7の要件を満たす裏付けとなる文書およびデータ、ならびに当該装置が健康に及ぼすリスク（もしあれば）の特定を添えた形で行うことができる。

2006年XNUMX月、歯科製品委員会と末梢・中枢神経系医薬品諮問委員会の会議が開催され、以下の事項が検討された。 とりわけ、 FDAのアマルガムに関する立場表明（「ホワイトペーパー」）の結論が「合理的」とみなされるべきかどうか。合同委員会は、歯科用アマルガムの使用は安全であるとみなせるとするFDAの主張を却下した。FDA長官または歯科医療機器委員会が、水銀充填材の安全性について実証可能かつ合理的な保証があると合理的に結論付けるに足る行政記録は存在しないことは明らかである。したがって、アマルガムカプセルはクラスIIIに分類されなければならない。

ここに引用されている参考文献のすべて、または実質的にすべては、28 年 2025 月 XNUMX 日付で IAOMT と DAMS INC. によって提出された市民請願書とともに提出されました。

F. 認証:

下記署名者は、署名者の知る限り、本請願書には請願書が依拠するすべての情報および見解が含まれており、請願者に知られている請願書に不利な代表的なデータおよび情報も含まれていることを証明します。

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ジェームズ・M・ラブ

タイタス・ヒリス・レイノルズ・ラブ法律事務所

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FDA再考請願書 2025年 – 水銀アマルガム歯科充填物の禁止