請願に対するFDAの承認/結論
水銀蒸気の放出
- 610、2ページ; 163、2ページ – 歯科用アマルガムには元素水銀が含まれており、水銀蒸気を放出します。濃度が高すぎると、水銀蒸気は神経毒性を帯び、健康に悪影響を及ぼす可能性があります。 歯科用アマルガムのリスクを評価する上での中心的な疑問は、歯科用アマルガムから放出される水銀蒸気のレベルが有害であるか、または健康への悪影響と関連しているかどうか、また関連している場合にはどの程度かということです。
- 610、6 ページ; 357、7 ページ – FDA は、歯科用アマルガムから水銀蒸気が放出されるという主張には同意しますが、この曝露によって、歯科用アマルガムの禁止を支持するような重大かつ不当な病気や傷害のリスクが生じるという主張には同意しません。
- 610、7 ページ; 357、8 ページ – FDA は、歯科用アマルガムが、特にアマルガムの設置および除去中に水銀蒸気を放出することを認めていますが、これらのレベルは、重大かつ不当な病気のリスクを生じさせるものではないと判断しています。
- 357ページ、1ページ – 歯科用アマルガムには元素水銀が含まれており、水銀蒸気を放出します。濃度が高すぎると、水銀蒸気は神経毒性物質となり、健康に悪影響を及ぼす可能性があります。
- 357ページ、7ページ – 肺に吸入された水銀のXNUMX%が血流に吸収されるという主張を裏付けるために、Kudskの記事を引用しています。この記事は、FDAが評価するための新たな科学的情報を提供していません。FDAは最終規則において、吸入による元素水銀の吸収率を認めています。
- 357ページ、8ページ – 混合物のリスク評価の問題は複雑です。FDAは、患者が複数の化学物質または薬剤に同時に曝露された場合の相乗効果または相加効果の可能性を否定していませんが、請願書で議論されている研究は、アマルガムを患う患者へのリスク推定にはほとんど役立ちません。
- 357、8ページ – 歯科用アマルガムと水銀蒸気に関する専門家による推奨ラベル：「水銀蒸気の濃度は歯科用アマルガムの設置および除去直後に最高になりますが、その後は低下します。」
- 357、9ページ – 歯科用アマルガムから放出される水銀の量と体内に吸収される量を正確に定量的に推定することは非常に難しいため、これらの研究の信頼性には疑問があります。
- FDAの治療
- ガイダンス文書のセクションF「使用情報」で扱われる
妊婦・胎児およびその他の敏感な人への影響
- 610および357、2ページ; 163、3ページ – FDAは、妊婦とその胎児、そして母乳で育てられている乳児を含む6歳未満の乳児の長期的な健康への影響に関する臨床情報がほとんど、あるいは全く存在しないことを認めています。しかしながら、水銀に対する過敏症またはアレルギーの既往歴を持つ特定の個人は、歯科用アマルガムから放出される水銀蒸気によって健康に悪影響を及ぼすリスクがあることを示す情報は存在します。
- 610、10ページ – 低濃度水銀蒸気への曝露が胎児の発育に及ぼす潜在的な影響、特に歯科用アマルガム装着者が経験するような曝露について評価した、適切に管理された動物実験やヒト疫学研究はごくわずかです。データは限られていますが、FDAは最終規則の発行にあたり、「既存のデータは、歯科用アマルガムからの水銀蒸気への母体曝露によって胎児が有害な健康影響のリスクにさらされることを示唆していない」と結論付けました。それでもなお、FDAは、胎児や幼児の水銀過敏症の可能性について、歯科用アマルガムに関する専門家向けの警告表示を推奨しました。
- 610、13ページ; 163、6ページ – FDAは最終規則において、元素水銀への曝露がヒトの妊娠結果に及ぼす影響を評価した研究はごくわずかであると述べています。水銀は胎盤を通過する能力がありますが、ヒトに関するデータは限られており、歯科用アマルガム由来の水銀への曝露と、低出生体重児や流産率の上昇といった生殖に関する悪影響との関連は示されていません。
- 610、16ページ; 163、7ページ – FDA は、授乳中の母親の体内に存在する水銀が母乳を通じて乳児に移ることを認めました。
- 610、17～18 ページ; 357、28 ページ; 163、6～7 ページ – FDA は最終規則において、特に歯科用アマルガムを使用している人が経験するような低レベル水銀蒸気への曝露が胎児の発育に及ぼす潜在的な影響を評価した、適切に管理された動物実験やヒトの疫学的研究はほとんどないと結論付けました。 関連する濃度の水銀蒸気の母体からの出生前曝露の影響に関する臨床情報はほとんど、あるいは全くありません。それでも、FDAは歯科用アマルガムの推奨ラベルの「使用情報」セクションにこの文言を含めました。
- 610、45ページ – FDAは、特定の潜在的に敏感な集団（胎児、母乳で育てられた乳児、6歳未満の子供）が歯科用アマルガム中の水銀による健康への悪影響のリスクが高い可能性があることに同意しています。しかし、FDA はすでに最終規則と特別管理ガイダンス文書でこれらのサブグループを保護するための措置を講じています。
- 「使用情報」セクションに記載されている、推奨される専門家によるラベルに関する記述を参照します。 「胎児や幼児の発達中の神経系は、水銀蒸気の神経毒性作用に対してより敏感である可能性があります。妊婦とその胎児、そして母乳で育てられている乳児を含む6歳未満の乳児の長期的な健康への影響に関する臨床情報は、極めて限られているか、全く存在しません。」
- 163、5 ページ – FDA は、潜在的に敏感な集団に関する入手可能な科学的証拠を検討した結果、FDA がすでに禁忌を推奨している「既知の水銀アレルギーを持つ人」を除き、どの患者集団においても歯科用アマルガムの使用によるリスクが明らかにベネフィットを上回り、禁忌が正当化されることはないと考えています。
- 163、5ページ – 毒性力学の観点から、 FDA は、乳児および 6 歳未満の子供は成人に比べて水銀蒸気の影響に対して本質的に高い感受性を持っている可能性があることを認めていますが、FDA は 6 歳未満の子供に対する歯科用アマルガムからの水銀蒸気曝露の影響を評価する臨床研究を見つけていません。
- FDAの治療
- ガイダンス文書のセクションF「使用情報」で扱われる
水銀の生体蓄積
- 610、9ページ; 357ページ9-10 – FDAは、水銀が体内の特定の組織に蓄積するという主張には同意しますが、歯科用アマルガムからの蓄積がこれらの機器の禁止を支持するような有害な健康影響を引き起こすという主張には同意しません。
- 610、9ページ; 357、10ページ – FDAは水銀の生体蓄積を認めた 最終規則の前文では、 水銀は腎臓、脳、胎児に生体蓄積し、水銀蒸気への曝露後、腎臓に最も高い臓器濃度で水銀が蓄積すると述べています。腎臓における水銀濃度は、歯科用アマルガムの使用数と関連しています。腎臓への水銀蓄積があるにもかかわらず、FDAは最終規則の根拠となる文献を精査した結果、歯科用アマルガム由来の水銀の生体蓄積に関連する有害な健康影響は認められませんでした。
- 357ページ、11ページ – しかし、関連濃度の水銀蒸気の母体からの出生前曝露の影響に関する臨床情報はほとんどなく、あるいは全くありません。データは限られていますが、FDAは最終規則の発行時に次のように結論付けました。「既存のデータは、歯科用アマルガム由来の水銀蒸気への母体曝露によって胎児が健康に悪影響を及ぼされるリスクを示唆していません。それでもFDAは、胎児や幼児の水銀過敏症の可能性について、歯科用アマルガムに関する専門家向けの警告表示を推奨しました。
- 357、11ページ – FDAは最終規則の公布にあたり、「剖検研究において、水銀が脳に蓄積することが明らかになっていることを認識している。しかしながら、魚類やその他の環境源に含まれる水銀への生涯曝露歴に関する情報がなければ、歯科用アマルガムへの曝露と健康被害との潜在的な関連性について、剖検研究から結論を導き出すことは困難である」と結論付けた。
- 163、9ページ – FDAは、水銀が脳と腎臓に蓄積することが判明していることを認めています。また、体内への水銀総負荷量は、職業上の曝露、歯科用アマルガム、魚の摂取、環境曝露など、様々な発生源に由来することを認めています。
- FDAの治療
- ガイダンス文書にも最終規則にも議論はない
- 「生体蓄積」という用語はどちらの文書にも見当たらない
- 以下は、生体内蓄積に関して議論の余地がある唯一の一節です。母親が高濃度の水銀蒸気に曝露されると、胎児の組織に水銀が蓄積することになります。 （最終規則、6ページ、¶動物実験）
歯科医療従事者へのリスク
- 610、11ページ – FDA は、歯科医療従事者が歯科用アマルガムの準備、配置、除去の際に職場で水銀蒸気にさらされる可能性があることを認めていますが、適切な取り扱い、吸引、換気などの適切な職場管理を行っている歯科医療従事者が歯科用アマルガムにさらされた結果、神経行動学的欠陥を経験するという主張には同意しません。
- 357ページ、12ページ – 規則制定前に歯科製品委員会が指摘したように、歯科用アマルガムの不適切な使用は、歯科医療従事者を水銀中毒に関連するリスクにさらします。不適切な保管、粉砕、取り扱いもこのリスクの一因となります。
- 357、13-14ページ – 歯科医療従事者への生殖への影響に関して、FDAは最終規則で次のように述べています。 元素水銀への曝露がヒトの妊娠結果に及ぼす影響を評価した研究は、ごくわずかしか存在しない。水銀は胎盤を通過する能力を有するものの、ヒトに関するデータは限られており、歯科用アマルガム由来の水銀への曝露と、低出生体重児や流産率の上昇といった生殖に関する悪影響との関連は示されていない。
- FDAの治療
- ガイダンス文書のセクションE「注意事項」で扱われていると思われる
- 最終規則の7ページ目から詳細に議論されている
体内の一般的な毒性/神経系への影響
- 610、15ページ。 357、ページ。 15-16 – FDA は最終規則において、実験室研究においてさまざまな臓器系で水銀の毒性が実証されており、中枢神経系と腎臓はともに水銀蒸気に敏感な標的臓器であることを認めました。 FDAは最終規則の中でさらに、「FDAは、歯科用アマルガムが低レベルの水銀を放出し、十分な曝露量では水銀蒸気が神経毒性および腎毒性を示す科学的データがあることを認識している」と述べた。 入手可能な証拠の重みに基づいて、 FDA 結論を出し、継続する 歯科用アマルガムの蒸気にさらされても、6歳以上の個人が水銀に関連する健康への悪影響を受けることはないという見解を持っています。
- 357、15 ページ – FDA は、高濃度の水銀への曝露が神経系への健康への悪影響をもたらす可能性があることを認識していますが、当局は、提供された情報は、歯科用アマルガムが禁止を正当化するほどの不当かつ重大な病気や傷害のリスクをもたらすという結論を裏付けるものではないと判断しています。
- 357、18ページ – FDA は最終規則において、歯科用アマルガムと関連するレベルの水銀蒸気への曝露が 6 歳以上の人口に神経学的欠損、震え、末梢神経障害、またはアルツハイマー病を引き起こさないという知見を既存のデータが裏付けていると結論付けました。
- 357、30 ページ – FDA は、歯科用アマルガムからの水銀曝露と炎症、骨量減少、IDCM などの全身疾患/症状との関連性を示す科学的研究は、決定的な結論を導き出すには十分に強固ではないと考えています。
- FDAの治療
- ガイダンス文書のセクション F. 使用情報で扱われていると考えられます。具体的には、このカテゴリで上記にリストされている最初の箇条書きです。
- 性差と遺伝子多型
- 610、18ページ – FDAはこの添付資料を審査し、研究は適切に実施されており、特定の遺伝子多型を持つ人は歯科用アマルガム由来の水銀による健康被害のリスクが高い可能性があることを示す証拠を提供していると判断しました。しかしながら、FDAは、提出された証拠とFDAが評価した証拠が、歯科用アマルガムの禁止を正当化するような、不当かつ重大な疾病または傷害のリスクを示しているとは考えていません。
- FDAの治療
- 最終規則やガイダンス文書では性差や遺伝子多型に関する議論は行われていない（妊娠中および授乳中の女性への影響を除く）
パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症
- 610、22 ページ – 歯科用アマルガムとパーキンソン病の関連性を評価する研究はほとんどありません。
- 357ページ、19ページ – 一般的に、この疾患に関するデータは、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、自閉症といった他の様々な神経疾患や神経変性疾患と統合されています。これらの研究は、多くの懸念事項によって知見が限定されているため、結論に至らない場合が多いです。
- 610、24ページ；357、20ページ – 歯科用アマルガムとMSの関連性を評価する研究はほとんどありません。
- 610、26ページ；357、22ページ – 歯科用アマルガムとALSの関連性を評価する対照研究はわずかです。FDAは最終規則において、既存のデータは、歯科用アマルガムに関連するレベルの水銀蒸気への曝露が、XNUMX歳以上の人口において神経学的欠損、震え、末梢神経障害、またはアルツハイマー病を引き起こすという知見を裏付けていないと結論付けました。
- FDAの治療
- 最終規則の 5 ページを参照してください - 水銀とこれらの症状との関連を示す十分な証拠はないと判断しました。
腎機能障害
- 610、29ページ – FDAは、Geierらの調査結果を確認するために、さらなる独立した研究が必要であると考えている。また、FDAは、腎臓への曝露を示す尿中バイオマーカーの上昇が必ずしも健康への悪影響を示すものではないと考えている。 特に、研究データの再分析から示されたわずかな増加率では、腎障害に関連する有害な臨床結果のより決定的な証拠がないままです。
- 610、29ページ；357、24ページ – 一般的に、 FDA は、歯科用アマルガムからの水銀曝露により、腎臓を含む組織の水銀濃度が上昇すること、および他のさまざまな発生源からの高レベルの水銀への曝露により腎臓系に有害な健康影響が生じる可能性があることを認めていますが、提供された情報は歯科用アマルガムを禁止すべきであるという結論を支持するものではないと FDA は判断しています。
- 610、29ページ; 357、24ページ – FDAは最終規則において、水銀の毒性が様々な臓器系で実験室研究によって実証されており、中枢神経系と腎臓はいずれも水銀蒸気に敏感な標的臓器であることを認めています。さらにFDAは最終規則の中で、「FDAは、歯科用アマルガムが低濃度の水銀を放出すること、そして十分な曝露量では水銀蒸気が神経毒性および腎毒性を示す科学的データがあることを認識している」と述べています。
- FDAの治療
- 水銀曝露による腎臓障害への言及は最終規則の至る所で見られる。
- 2 ページ目 – FDA は、腎臓と中枢神経系はどちらも水銀蒸気に敏感な標的臓器であることを明確に認めています。
難聴
- 610ページ、30ページ；357ページ、25ページ – 委員会は、この知見は意義を有する可能性があるものの、本研究で観察された影響を裏付けるには、より大規模な患者集団を対象とした他の研究が必要であると議論しました。FDAはこの見解に同意し、歯科用アマルガム充填材が難聴と関連しているという主張に関して提出された情報は、歯科用アマルガムが禁止を正当化するような不当かつ重大なリスク、あるいは疾病もしくは傷害をもたらすという結論を裏付けるものではないと判断します。
- FDAの治療
- ガイダンス文書には具体的な扱いはなく、最終規則の 13 ページに簡単に言及されているだけです。
アレルギー、過敏症、または自己免疫
- 610、31ページ; 357、25ページ – FDA は、一部の人が水銀やその他の金属に対して過敏症またはアレルギー反応を起こすことを認識していますが、そのような反応はまれであり、水銀以外の 1 つ以上の成分または歯科用アマルガムに対する即時型アレルギー反応に起因する可能性があると当局は考えています。
- 610、32ページ; 357。26ページ – FDA は最終規則の前文で、既存のデータから、水銀に対して既に過敏症またはアレルギーのある特定の人は、歯科用アマルガムから放出される水銀蒸気によって健康に悪影響が出るリスクがある可能性があることが示されていると結論付けました。 このリスクを軽減するために、FDA は歯科用アマルガムに関するクラス II 特別管理ガイドラインを確立し、水銀アレルギーの既往歴のある人には使用しないよう記載するラベルを推奨しました。
- 357、26-27 ページ、脚注 90: 歯科用アマルガムの分類規制 (21 CFR 872.3070) では、歯科用アマルガムの特別管理は FDA の「クラス II 特別管理ガイダンス文書: 歯科用アマルガム、水銀、およびアマルガム合金」であると規定されています。 このガイダンス文書に記載されている特別な管理は推奨事項として説明されていますが、ガイダンス文書では、「歯科用アマルガム、水銀、またはアマルガム合金を現在販売している、または販売する予定のある企業は、この特別な管理ガイダンスで取り上げられている問題に対処する必要があります。企業は、このガイダンスの推奨事項を満たすか、同等の安全性と有効性を保証する他の手段によって、自社の機器が本ガイダンスで特定されている安全性と有効性の問題に対処していることを示す必要があります。」と明記されています。
- 357、27ページ – 結論として無機水銀への曝露は免疫系に悪影響を及ぼす可能性があります。 しかし、アマルガム充填物からの水銀曝露によって人間に自己免疫疾患が誘発されるという証拠はありません。 水銀アレルギーのある患者の中には、アマルガム充填物の除去後に臨床的な改善が見られる場合があります。水銀への曝露が炎症性サイトカインのレベルに影響を及ぼすというエビデンスはいくつかありますが、臨床的な意味合いは明確ではありません。
- FDAの治療
- 最終規則、8 ページ – 「FDA は、既存のデータから、水銀に対する過敏症またはアレルギーの既往歴を持つ特定の個人は、歯科用アマルガムから放出される水銀蒸気によって健康に悪影響が出るリスクがある可能性があることを示唆していると結論付けています。」
- 最終規則の 17 ページの中央下部でも説明されています。
歯科用アマルガムをクラスIIIに分類する要求
- 610、36ページ；357、35ページ – 最終規則では、 FDAは、歯科用アマルガム器具の使用に伴う健康への潜在的なリスクとして、水銀への曝露、有害な組織反応を含むアレルギー反応、汚染、機械的故障、腐食、不適切な使用を挙げています。FDAは、クラスIIに記載されているこれらのリスクのそれぞれに対処し、軽減するための特別な管理体制を確立しました。 (特定のラベル表示および生体適合性試験）
- 610、38 ページ –357、ページ18 – FDA は最終規則において、歯科用アマルガムと関連するレベルの水銀蒸気への曝露が 6 歳以上の人口に神経学的欠損、震え、末梢神経障害、またはアルツハイマー病を引き起こさないという知見を既存のデータが裏付けていると結論付けました。
- 357、18 ページ – FDA は最終規則において、歯科用アマルガムと関連するレベルの水銀蒸気への曝露が XNUMX 歳以上の人口に神経学的欠損、震え、末梢神経障害、またはアルツハイマー病を引き起こさないという知見を既存のデータが裏付けていると結論付けました。
- FDAの治療
- 禁止ではなくカテゴリーIIとする根拠については、最終規則15ページを参照。
ATSDR MRLの不十分さ
- 610、42 ページ – FDA はこれらの展示物を検討した結果、歯科用アマルガムのリスク評価、特に暴露評価と許容可能な参照暴露レベルの両方に関して、多くの不確実性が浮き彫りになっていると考えています。
- 610、44ページ; 357、41ページ – FDAはまた、多数のアマルガムが詰まった表面を持つアマルガム患者が利用可能なRELを超える毎日の水銀蒸気にさらされる可能性があるとしても、これだけでは必ずしも歯科用アマルガムによる有害な健康影響が発生することを示すものではないと考えている。.
- 357、40ページ – 回答では、UFの適用による出発点アプローチは元素水銀には適さない可能性があることも示されました。 無有害作用レベル（NOAEL）が定義されていないため、歯科用アマルガムからの低レベルの慢性水銀蒸気曝露の毒性閾値に関して不確実性が生じます。
- 357、41ページ – 生涯にわたって REL 以上の毎日の被曝が必ずしも健康への悪影響の発生を示すものではありませんが、REL をはるかに超える被曝は、特に感受性の高い集団において、健康への悪影響の発生確率が高くなることを示唆しています。
- 357ページ、42ページ – 臨床的証拠の重み付けにより、歯科用アマルガムの使用と成人およびXNUMX歳以上の小児における健康への悪影響との関連性が確立されていないため、FDAは、現在の歯科用アマルガムの分類が安全性と有効性を合理的に保証するものであると考えています。FDAはまた、特定の潜在的に感受性の高い集団が歯科用アマルガム中の水銀による健康への悪影響のリスクが高い可能性があることに同意していますが、FDAは既に最終規則および特別管理ガイダンス文書において、これらの集団を保護するための措置を講じています。
- FDAの治療
- 最終規則の3ページ目の真ん中あたりから始まる詳細な議論
ラベリング
- 357、42ページ – 歯科用アマルガムに含まれる水銀に関する特定のラベルの警告と、重量による水銀含有量の開示は、歯科医療従事者に水銀蒸気への曝露の可能性を警告し、保護対策の必要性を思い出させることを目的としています。
- 357、43ページ – 最終規則で説明されているように、使用のための情報声明の目的は、歯科専門家が患者に適切な治療勧告を計画するのを支援することです。歯科専門家は、歯科用アマルガムから放出される水銀蒸気による健康への潜在的なリスクに関する最新かつ最良の証拠に関するFDAの最新の評価を患者に提供します。
- 357、43 ページ; 163、11 ページ – FDA は、特別管理ガイダンス文書で推奨されているラベル記載事項が、歯科医師に重要な情報を提供し、機器の理解を深め、患者とともに適切な治療決定を下すのに役立つと考えています。
- 163、11ページ – さらに、FDAは、歯科用アマルガムは処方箋医療機器であるため、患者は知識のある仲介者である歯科医師の関与なしには当該機器を受け取ることができないと指摘しています。したがって、FDAは、当該機器の安全性と有効性について合理的な保証を提供するために、歯科医師が患者に当該情報を提供することを義務付ける必要はないと結論付けています。
- FDAの治療
- 「具体的な表示に関する推奨事項」最終規則の8ページを参照
- ガイダンス文書のセクション F 使用情報は、水銀を含む製品に推奨されるラベルとして意図されています。
